我們分析了行政日本醫療數據中心提供的數據(重命名為JMDC),東京,日本。 29日數據源是每月的醫療保險索賠記錄2012年1月至2016年12月的大約三百萬名員工及其家屬,代表日本人口的2.4%。在健康保險在日本,人們可以在任何類型的醫院谘詢醫生和部門和專業醫生可以診斷流感和處方抗流感藥物。數據集內的病人的年齡範圍從0到74年因為所有年齡在75歲或以上的日本人(除了那些在公共援助)被另一個健康保險計劃覆蓋付現費用較低。

從數據庫中,我們提取的數據個體谘詢醫生與流感樣疾病發作。我們僅僅包括患者診斷為流感病毒感染。在日本,使用immunochromatogenic分析即時測試(POCT)在臨床實踐中已從1999年均在公共健康保險的覆蓋。 22推薦在日本的指導方針, 30.常規檢測和治療策略。 22日31日即使醫生稍微懷疑感染流感,他們使用過的流感診斷和管理積極病人抗病毒藥物。 30 32 33測試將在發燒,喉嚨痛,不適,非生產性咳嗽或感染的家庭的曆史,例如。 22 34在2009 - 2010年甲型流感(H1N1)的季節,醫生執行這個測試在多數情況下(> 90%),我們相信這種情況很可能是本研究期間,因為在日本兒科患者一個流感樣疾病需要獲得醫療證書顯示他們沒有流感,然後返回學校。 35

住院是住院病人的健康保險索賠記錄。流感感染的患者的診斷,我們確定了那些被送往醫院,診斷為急性呼吸衰竭、肺炎、ARDS、發熱性癲癇、腦炎/腦病的記錄,根據國際疾病分類(icd - 10)代碼。主要結果五嚴重的並發症的發病率每100人000年流感感染。急性呼吸衰竭被編碼為J960、J988 R060, R068或R092肺炎被編碼為J10-J18或J20-J22 R560 J80 ARDS,發熱性癲癇。我們定義流感腦炎/腦病患者診斷使用icd - 10編碼流感感染和腦炎/腦病(G00-G09或G41)和被注射類固醇脈衝或免疫球蛋白治療。 36

我們檢查確診流感感染和嚴重並發症的數量按性別、年齡、門診/住院狀態,該設施的病床數和臨床專業。在日本,臨床設施不到20個床位都表示“診所”。診所通常由一個醫生和功能作為一個初級保健部門。大多數診所沒有床位,但一個很小的子集的診所-床適應住院病人。相比之下,設施與20床或更多在法律上稱為“醫院”。醫院有初級護理,專業門診,一般和專業住院部門。在這項研究中,住院influenza-positive患者住院病人“診所”和“醫院”設置。我們繪製直方圖的門診病人和住院病人感染流感的年齡。我們確定五個嚴重的並發症患者的發病率並發症的數量除以感染的數量。我們分層性,流感季節和年齡。 We also examined the numbers of the influenza-infected patients and the proportions of inpatients over calendar time at the request of a reviewer. Influenza seasons were defined as lasting from September through to the following August. We calculated p values for secular trends of incidence over influenza seasons. Statistical analyses were performed using SAS V.9.4 statistical software. All reported p values were two-sided and we considered p<0.05 to indicate a statistical significance.

患者沒有積極參與開發研究問題和協議,包括結果的措施。參與者將提供最終的研究結果通過臨床研究信息服務和大學的主頁山梨縣。

表1總結了流感感染的患者的診斷研究中。在16 636 913感染,53.4%的住院患者男性和1.0%。約四分之一(25.7%)的感染在6 - 12歲的兒童。總體32%的診斷是由內科兒科部門和23%。大多數被診斷出感染診所(n = 13 572 391;83%)。 圖1和圖2說明與流感感染門診病人和住院病人的數量,分別按年齡。流感在門診最常見的診斷一直歲中年患者的第二個小高峰。相比之下,住院病例中最常見的病人年齡小於1年。 表2顯示了複雜的病例數量由部門、醫院規模和類型的醫院管理。共有3361名患者(0.02%)與急性呼吸衰竭,住院27 253(0.16%),肺炎,與ARDS 18(0.0001%), 2603年與發熱性癲癇發作(0.02%)和159年(0.001%)和腦炎/腦病。最複雜的病例均被兒科部門,19 012肺炎招生(總數的70%),1794年急性呼吸衰竭(總數的53%),2461年與發熱性癲癇(總額的95%)和63腦炎(40%的病例)。急性呼吸衰竭患者的數量,肺炎和發熱性癲癇傾向於增加醫院床位的數量。

合並後的五個並發症的發生率是189每100 000確診感染。肺炎是最常見的並發症,164年每100人000年確診感染,其次是急性呼吸衰竭(20.2),發熱性癲癇(15.7),腦炎/腦病(0.9)和ARDS (0.10)。 表3顯示5個嚴重的並發症的發生率的年齡,性別和流感季節。而急性呼吸衰竭的發生率、肺炎、ARDS和發熱性癲癇是更高的男性,腦炎/腦病高於女性。有減少趨勢多年來從肺炎住院的發病率趨勢(p < 0.0001),發熱性癲癇(趨勢p < 0.0001)和五個趨勢嚴重並發症(p < 0.0001),但不是急性呼吸衰竭(趨勢p = 0.07),腦炎/腦病(趨勢p = 0.19)或ARDS(趨勢p = 0.98)。在每一個年齡組,肺炎是最常見的並發症。急性呼吸衰竭的發生率、肺炎和發熱性癲癇是0 - 1歲的患者中最高,ARDS最高在65 - 74年,腦炎/腦病13 - 18歲的患者年最高。

圖3和圖4顯示的數量和百分比並發症患者年齡和年齡在研究期間。年輕的孩子們大部分的嚴重的並發症。對於所有年齡段的人來說,肺炎是最常見的五個並發症,最大的年齡段病例數是2 - 5歲兒童。相比之下,感染住院的比例是最高的0 - 1歲的病人(2.96%)和第二高的65 - 74歲(2.21%)。

圖5顯示influenza-infected病人的數量和比例被日曆月住院病人在2012年到2016年之間。每年感染數量的增加從冬天到春天,夏天雖然承認比例達到頂峰。相似的感染人數在2014年和2016年之間。在2012 - 2016年間住院比例逐漸下降。

我們描述了住院和五個關鍵嚴重並發症的流行病學在大型influenza-positive病人的橫斷麵數據訪問。流感診斷是最常見的兒童和中年患者( 表1和 圖1 - 2)。住院與並發症的發病率和絕對數量的流感是最高的兒童( 圖2和 表3)。最常見的並發症是肺炎 表1)。肺部並發症的發生率和絕對數量的招生是最高的兒童( 圖3 - 4和 表3)。65 - 74歲的病人也承認高危並發症,但絕對數量的流感感染和嚴重的並發症低於兒童在我們的數據集( 圖3 - 4和 表3)。招生腦炎/腦病的發病率相對較高0-18歲兒童( 表3)。感染的比例有減少趨勢住院任何理由,任何五並發症,肺炎或發熱性癲癇發作在2012年和2016年之間( 表3和 圖5)。

男性患者比女性更多並發症,尤其是急性呼吸衰竭、肺炎和發熱性癲癇( 表3)。這符合先前的研究報告,在2009 - 2010年甲型流感(H1N1)的季節,住院男性兒童的發病率比女性更大的孩子在美國(56%), 37加拿大(60%) 38和日本(64.3%)。 6哮喘是兒童肺炎的危險因素與流感。 39我們發現肺炎的風險增加的男性可能是因為哮喘是男孩比女孩更常見的疾病。 40也知道,男孩比女孩更多地得到發熱性癲癇。 41這也是在我們的數據與流感感染發熱性癲癇。相比之下,我們的數據顯示的可能性的風險更高腦炎/腦病與流感感染的女性( 表3)。然而,從2007年到2010年,153年日本監測報道263年兒科腦病患者是男性(58.2%)。 25因為數據收集的方式在先前的研究不同,我們不能得出性並發症更常見。進一步研究與另一個大型數據集需要調查的風險因素,包括性,對住院和腦炎/腦病的發生率在亞洲人。

歲之前我們的結果與之前的研究相一致,增加了解特定的並發症的風險在那些流感診斷。先前的研究,無法識別大量influenza-positive患者,使用少量influenza-positive招生情況和一般人群估計分母。這結合了感染的風險和並發症的風險。我們發現住院最高的風險感染嬰兒0 - 1歲( 圖2 - 4和 表3)。這是符合美國一項研究發現,1歲以下嬰兒年住院率最高(11.9每100人口000)在2009 - 2010年甲型(H1N1)流感大流行 9;此外,我們能夠表明,入院的風險高達943每100人000人感染。來自英國的一項研究也報道了6個月到4歲的兒童有高相關住院率從2001年到2007年每000人口100 (3360)。 8

係統回顧發現的證據基礎的差距太大(描述風險因素的證據為招生“限於缺席”)。 12他們發現對比結果與2歲以下兒童入院的風險比大一些的孩子與季節性流感大流行H1N1流感但反過來。 12他們還發現頻譜偏見的證據;醫院和重症監護病房的研究給出了比較低的估計的死亡風險比以社區為基礎的研究都與年輕人相比,老年人和兒童。以及包括積極診斷病人,我們的研究涵蓋了社區和醫院,規模足夠大的允許估計入學的具體原因。此外,由於疫苗減少了住院率, 42-44其他國家的疫苗接種規劃目標高危人群可能偏見對這些患者住院率估計。在日本所有個人不得不支付費用接受流感疫苗不管他們的風險狀況自1994年以來,中小學生免費接種疫苗時停止。 45這意味著高危人群在日本則不願比其他國家嚴重疾病,減少這種偏見在我們住院率。

2009 - 2010年大流行期間,世衛組織 46和疾病控製和預防中心 47發布了早期神經氨酸酶抑製劑治療指南。有建議政府在48小時內的藥物可以降低死亡率和嚴重的結果。 48Cochrane綜述,而臨界質量的試驗證據,發現減少繼發感染兒童中規定的奧司他韋。 49在2000年代,四個神經氨酸酶抑製劑在日本:紮那米韋2000年,在2001年奧司他韋,laninamivir, 2010年拉米韋。 22日本傳染病協會還建議曝光後預防紮那米韋和奧司他韋2012年在醫院和老年設施。據報道,每年7到八百萬例與神經氨酸酶抑製劑規定從2011年到2015年;超過半數的病人感染了流感得到這些藥物。 22下降趨勢隨著時間的住院和複合的五個嚴重的並發症發生率( 表3;p < 0.0001)可能歸因於日益廣泛使用 13 32和更多的選擇對神經氨酸酶抑製劑。 6日22這種下降趨勢並沒有改變在2014/2015賽季甲型流感(H3N2)在國際上傳播,包括在日本。 50最近的一項薈萃分析的隨機對照試驗報告pathogen-ascertained流感患者,在日本是實踐,減少了63%的住院使用奧司他韋進行治療。 51

在我們的研究中,住院的發生率、急性肺炎、發熱性癲癇與時間(降低 表3,所有p值< 0.0001)。這是觀察與增加神經氨酸酶抑製劑的政府。然而,似乎沒有趨勢腦炎/腦病的風險。因為流感病毒腦炎似乎是由急性感染過程, 14重要的是要防止流感感染的發病率減少腦炎。保護個人免受感染的主要對策是接種疫苗。國家疫苗政策可能影響國與國之間的住院發生率的變化。在日本,學生經常會從1976年到1993年,接種流感從列表中移除時免費的常規接種疫苗,和高危人群接種疫苗隻是建議從2001年開始,雖然收費吸收有限。 52這種自然實驗的研究表明,前常規疫苗接種計劃學生間接減少老年人死亡率。 45 53前麵的結果表明間接影響兒童的疫苗對減少嚴重並發症風險;然而,對腦炎發病率的影響是未知的。因為目前的腦炎的治療效果有限,疫苗接種計劃覆蓋廣泛的人口可能是最好的方法來減少與流感相關的發病率腦炎。

本研究的主要力量,包括患者被診斷出患有流感測試。大多數的流感樣疾病通常是由於感染流感。 54診斷是基於快速與immunochromatogenic抗原檢測試驗。因為流感poct微創比實驗室檢測,需要更少的時間,他們是一個重要的工具,醫生評估流感門診和住院病人臨床實踐在日本。 6盡管低靈敏度(59% - -93%) 55poct的弱項,特異性為98% -100%。 33 56這意味著幾乎所有的流感樣疾病患者有POCT-positive結果(在本研究參與者)感染了流感。這使得定期收集日本獨特的數據。此外,所有日本人與嚴重的並發症流感感染住院應該出現在全民醫療保險數據。因此,我們沒有大大高估或低估嚴重感染的患者數量並發症,因此並沒有低估並發症和住院治療上的風險。

有固有的局限性在這項研究中使用的數據集。首先,poct流感已知變量的敏感性。在2010年代,在日本有20個或更多POCT套件。 57靈敏度會受到以下因素的影響:

從發病時間。據報道,靈敏度低0-24小時從症狀出現和高天2 - 4。 58 59父母往往會讓孩子的兒科醫生在早期階段感染,而感染在職成人往往谘詢醫生在中期或後期。這將偏差敏感度相對較低的兒童與成年人相比。

第二,這裏使用的管理數據從員工和他們的家庭不允許分析病人75歲或以上。同時,由於就業模式在日本,男性患者的數量略高於女性患者( 表1)。跨代的性別比例變化在日本,隨著越來越多的男性在年輕人群和女性老年人群的心態占據主導地位。 61年然而,住院感染患者的發病率在性別和年齡不應該有偏見的研究,這種不平衡。第三,我們都無法估計相關死亡率在這個數據集,但數據足以讓考試嚴重並發症的主要公共健康問題。雖然我們無法定義腦炎/腦病病例例病毒學,我們添加的要求接受特殊治療腦炎/腦病病例的定義。 36這個更嚴格的定義可以減少我們高估了這種結果的可能性。需要進一步分析相關死亡率在日本,這應該包括老年人。神經氨酸酶抑製劑的效果應該檢查使用觀測數據,為罕見的臨床試驗可能是動力不足但重要的並發症如腦病。