COVID-19流行病傳播和控製中的年齡依賴效應gydF4y2Ba

COVID-19顯示，隨著年齡的增長，病例數量增加，患嚴重疾病的風險也更大gydF4y2Ba^{5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}這是2003年SARS疫情的共同特征gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba。報告病例的這種年齡梯度從大流行的最初階段就已觀察到gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba與成年人相比，兒童對感染的易感性較低，感染後出現疾病的可能性較低，或兩者兼而有之。了解年齡在傳播和疾病嚴重程度中的作用對於確定社會距離幹預措施對SARS-CoV-2傳播的可能影響至關重要gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba，特別是針對學校的，以及用於估計預期的全球疾病負擔。gydF4y2Ba

在這裏，我們解開了三個潛在驅動因素的相對貢獻，觀察到臨床病例按年齡分布。我們在表中總結了這項工作的主要發現、局限性和意義gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba

首先，兒童對SARS-CoV-2感染的易感性隨年齡而變化，與成年人相比，兒童在與感染者接觸時不易被感染，這將減少兒童的病例。降低易感性可能是由於免疫係統對其他冠狀病毒的交叉保護gydF4y2Ba^{9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba}或由於最近感染其他呼吸道病毒而產生的非特異性保護gydF4y2Ba^12gydF4y2Ba兒童比成年人更頻繁地經曆這種情況gydF4y2Ba^{13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba}。兒童對SARS-CoV-2易感性降低的直接證據好壞參半gydF4y2Ba^{15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba}但如果這是真的，可能會導致總體人口傳播率降低。gydF4y2Ba

其次，兒童在感染時可能比成人更容易出現輕微症狀或沒有症狀。臨床病例是由引起明顯症狀的感染引起的，因此患者可能會尋求臨床治療。沒有導致臨床病例的感染可能是真正無症狀的，也可能是無症狀的，即導致輕微的症狀，即使發生了也可能沒有被注意到或報告。我們將無症狀感染和無症狀感染都稱為“亞臨床感染”，它們比臨床病例更容易被發現，並將導致臨床症狀的感染的年齡特定比例稱為“臨床分數”。其他呼吸道病毒感染的嚴重程度隨年齡而變化gydF4y2Ba^17gydF4y2Ba，包括SARSgydF4y2Ba^{17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba}。對於COVID-19，有強烈跡象表明嚴重程度存在年齡依賴性gydF4y2Ba^{5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba}和死亡率gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba}在已報告的病例中，這可能更普遍地擴展到年齡依賴性嚴重程度和感染後臨床可報告症狀的可能性。如果受感染的兒童不太可能表現出臨床症狀，那麼報告的兒童病例數量將會降低，但有亞臨床症狀的兒童仍可能將病毒傳播給他人，可能比完全有症狀的個體傳播病毒的幾率要低，就像流感所顯示的那樣gydF4y2Ba^20.gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

第三，不同年齡個體之間接觸方式的差異，以及年齡分布的特定環境差異，本身就會影響每個年齡組的預期病例數。兒童往往比成年人有更多的社會交往gydF4y2Ba^21gydF4y2Ba因此，在其他條件相同的情況下，他們應該比成年人更容易傳播gydF4y2Ba^{22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba}。如果感染人數或病例數在很大程度上取決於兒童的作用，那麼年齡分布不同的國家可能表現出截然不同的疫情概況和COVID-19流行病的總體影響。gydF4y2Ba

由於兒童接觸率較高，因此停課被認為是防治呼吸道感染流行的一項關鍵幹預措施gydF4y2Ba^22gydF4y2Ba但學校關閉的影響取決於兒童在傳播中的作用。中國武漢SARS-CoV-2的特殊背景可能導致年齡分布傾斜，因為早期病例集中在40歲以上的成年人中gydF4y2Ba^24gydF4y2Ba在暴發的早期階段，成人之間的分類混合可能減少對兒童的傳播。在中國以外，COVID-19的爆發最初可能是由進入中國的工作年齡旅行者播下的種子gydF4y2Ba^{25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba}在當地流行病的早期階段，也產生了類似的成年人過剩。在這兩種情況下，隨後發生的學校關閉可能進一步減少了兒童之間的傳播，但程度尚不清楚。gydF4y2Ba

我們開發了一個年齡分層的傳播模型，具有不同年齡組之間的接觸率(圖2)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)，並將該模型的三種變體擬合到武漢的COVID-19疫情中:一種是感染易感性隨年齡變化，一種是臨床分數隨年齡變化，另一種是易感性和臨床分數都沒有年齡依賴性變化(圖2)。gydF4y2Ba1 b, cgydF4y2Ba看看gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba)。我們擬合了來自武漢疫情的兩個數據來源:報告病例的時間序列gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba還有四張病例年齡分布的快照gydF4y2Ba^{1克ydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba}(無花果。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba及擴展數據圖gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba)。我們假設最初的病例是成年人，並在模型中通過減少從2020年1月12日開始的兒童學校接觸來考慮學校關閉，當時學校因農曆新年假期而關閉。我們還估計了2020年1月12日至1月22日農曆新年假期對非學校接觸率的影響，以及2020年1月23日生效的武漢旅行和行動限製對傳播的影響(圖2)。gydF4y2Ba1 dgydF4y2Ba)。我們發現，在每個假設下，基本繁殖數gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba最初為2.5-2.8倍，在春節前的假期期間膨脹了1.2-1.4倍，然後在武漢的限製期間下降了60-70%(圖2)。gydF4y2Ba1 egydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

所有模型變體均能很好地擬合確診病例的每日事件數(圖2)。gydF4y2Ba1 fgydF4y2Ba)，但沒有年齡變化易感性或臨床分數的模型不能再現觀察到的病例年齡分布。在該模型中，兒童病例數被高估，老年人病例數被低估(圖2)。gydF4y2Ba1克gydF4y2Ba)，這表明最初在老年人中播種，加上學校關閉的影響，並不能解釋兒童中沒有觀察到的病例。另外兩個模型變體與觀察到的病例年齡分布表現出更好的擬合;兩種模型都表明，20%的感染發生在70歲以上的人群中。然而，假設臨床分數沒有年齡變化的模型表明，老年人中有很大比例(50%)的感染是輕度或無症狀的，而當臨床分數隨年齡變化時，這一比例不到25%。gydF4y2Ba1 hgydF4y2Ba)。在住院確診病例中，年齡依賴性嚴重程度已得到證實gydF4y2Ba^{16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba}這表明70歲以上人群的亞臨床感染可能很罕見，並支持臨床比例隨著年齡的增長而增加。使用偏差信息準則進行比較gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba(DIC)顯示，年齡變化的易感性(DIC, 697)和年齡變化的臨床分數(DIC, 663)模型變異優於兩者都不存在的模型(DIC, 976)。gydF4y2Ba

年齡變化的易感性和年齡變化的臨床分數可能在一定程度上影響觀察到的年齡模式。有證據表明，對SARS-CoV-2感染的易感性隨年齡而變化gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba不同年齡的嚴重程度gydF4y2Ba^{9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba}在COVID-19病例中。第四種模型變體的易感性和臨床分數隨年齡變化，能夠重現武漢的疫情，在統計學上優於其他任何模型變體(DIC, 658;擴展數據圖gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。然而，由於易感性的降低和臨床比例的降低對病例的年齡分布有相似的影響，因此有必要使用額外的數據來源來弄清兩者對觀察到的模式的相對貢獻。gydF4y2Ba

我們使用了來自6個國家(中國gydF4y2Ba^{1克ydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba},日本gydF4y2Ba^{30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba}、意大利gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba、新加坡gydF4y2Ba^25gydF4y2Ba、加拿大gydF4y2Ba^33gydF4y2Ba和韓國gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba)以及來自六項研究的數據，這些研究估計了各年齡段的感染率和症狀嚴重程度gydF4y2Ba^{16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba}，同時估計易感性和按年齡劃分的臨床分數(圖2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba及擴展數據圖gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。我們將下一代矩陣的平穩分布擬合到這些數據源中，使用特定設置的人口統計數據，盡可能使用測量的接觸矩陣，否則使用合成接觸矩陣(參見gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^38gydF4y2Ba。在所有地區的年輕年齡組中，年齡依賴性臨床分數明顯較低(圖2)。gydF4y2Ba2 bgydF4y2Ba在所有區域估計的共識年齡分布中，21%(12-31%)的感染發生在10至19歲的人群中，導致臨床病例，而在70歲以上的成年人中，這一比例增加到69%(57-82%)。年齡特異性易感性譜表明，20歲以下的人對SARS-CoV-2感染的易感性是20歲以上人群的一半(擴展數據圖)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。具體而言，0 ~ 9歲人群感染的相對易感性為0.40(0.25 ~ 0.57)，而60 ~ 69歲人群感染的相對易感性為0.88(0.70 ~ 0.99)。gydF4y2Ba

為了確定這種共識的COVID-19易感性和臨床分數的年齡特異性特征是否能夠再現流行動態，我們將動態模型擬合為北京、上海、韓國和意大利的臨床病例發生率(圖2)。gydF4y2Ba2攝氏度gydF4y2Ba及擴展數據圖gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。共識的年齡特異性易感性和臨床分數在很大程度上能夠再現病例的年齡分布，盡管有一些異常值，例如在韓國的20至29歲年齡組。然而，這可能是在這個國家的一個教會團體內聚集傳播的結果gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba。意大利病例的預測年齡分布也不像報告的病例那樣傾向於成年人，尤其是70歲以上的人，這表明意大利在針對年齡的檢測方麵存在潛在差異gydF4y2Ba^39gydF4y2Ba。當地估計的年齡變化的易感性和臨床分數更準確地捕獲了這些模式(圖2)。gydF4y2Ba2攝氏度gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

流行病期間學校關閉gydF4y2Ba^{40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba}和大流行gydF4y2Ba^{42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba}旨在減少兒童之間的傳播gydF4y2Ba^22gydF4y2Ba如果兒童是社區傳播率的主要貢獻者，也可能對整個人口產生影響。學校關閉的影響將取決於兒童在人口中所占的比例、他們與其他年齡組的接觸、他們對感染的易感性以及如果被感染，他們的傳染性。使用大流行性流感的示意圖值gydF4y2Ba^44gydF4y2Ba以及我們對COVID-19的推斷值(圖2)。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)，我們模擬了三個人口統計數據截然不同的城市的流行病:意大利米蘭(中位年齡43歲)、英國伯明翰(中位年齡30歲)和津巴布韋布拉瓦約(中位年齡15歲)(圖5)。gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba)，使用每個國家的測量接觸矩陣。在所有城市中，COVID-19的臨床病例都比流感多得多(三個城市的平均臨床病例率:COVID-19為每千人287例，流感為每千人23例)，在流感樣情況下，20歲以下的病例(67%)比COVID-19(17%)更多(圖1)。gydF4y2Ba3 cgydF4y2Ba)。與其他城市相比，米蘭的臨床病例在20歲以上的成年人中較多，而布拉瓦約模擬流行病中病例的年齡分布明顯較年輕。gydF4y2Ba

為了探索學校關閉的影響，我們模擬了三個月的學校關閉，亞臨床感染的傳染性不同，分別為0%、50%或100%的臨床病例傳染性(圖2)。gydF4y2Ba3 dgydF4y2Ba)。對於流感樣感染，我們發現學校關閉使高峰發病率降低了17-35%，並將高峰延遲了10-89天。gydF4y2Ba3 egydF4y2Ba)。對於COVID-19流行，高峰的延遲和減少較小(高峰發病率下降10-19%，高峰時間延遲1 - 6天)，這反映了為應對SARS- cov -1而關閉學校對SARS病例沒有實質性影響的研究結果gydF4y2Ba^45gydF4y2Ba。在本文分析的三個城市中，學校關閉對布拉瓦約的影響最小，與其他城市相比，布拉瓦約人口最年輕，學校接觸最少(0至14歲兒童的接觸中，19%發生在學校，而伯明翰和米蘭的這一比例分別為39%和48%)。這種模式可以推廣到其他低收入環境。由於兒童對COVID-19的易感性較低，症狀較輕，因此在亞臨床感染傳染性較高的情況下，停課在減少COVID-19傳播方麵略顯有效。在每個環境中，當傳染性為0%時，學校關閉使亞臨床感染的中位高峰病例減少了8-17%，當傳染性為50%時，減少了10-20%，當傳染性為100%時，減少了11-21%。gydF4y2Ba3 fgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

易感性和臨床分數的年齡依賴性對COVID-19預計的全球負擔具有影響。我們模擬了146個首都城市的COVID-19疫情，發現在未緩解的疫情中，城市之間的臨床病例總預期數因人口年齡中位數而異，而人口年齡中位數是人口年齡結構的代理(圖6)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。在人口年齡較大的城市，預計人均臨床病例數更多(圖2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)，並且在人口較年輕的城市預計會有更多的亞臨床感染(圖2)。gydF4y2Ba4 bgydF4y2Ba)。然而，平均估計的基本繁殖數，gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba，年齡中位數差異不大(圖2)。gydF4y2Ba4攝氏度gydF4y2Ba)，因為在各個城市中，兒童相對於成人的易感性和臨床比例較低，被兒童相對於成人的較高接觸率所抵消。我們的發現是，人口較年輕的城市比人口較老的城市預計會出現更少的病例，這取決於所有城市具有相同的年齡依賴臨床分數。然而，由於合並症的分布不同，年齡與臨床症狀之間的關係可能會有所不同gydF4y2Ba^46gydF4y2Ba或特定環境的合並症(如人類免疫缺陷病毒(HIV))gydF4y2Ba^47gydF4y2Ba)，例如。如果低收入和中低收入國家的兒童往往比高收入國家的兒童表現出更高的臨床比例，那麼這些城市的臨床病例數量可能更高(擴展數據圖)。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在模擬流行病期間，病例的預期年齡分布發生了重大變化。在早期階段，中心年齡組(20 - 59歲)的病例較多，高峰後，20歲以下和60歲以上的病例比例較高(圖2)。gydF4y2Ba4 dgydF4y2Ba)。在年齡中位數較高的國家，這種變化的幅度更大，這影響了對疫情不同階段可能出現的醫療負擔的預測(圖2)。gydF4y2Ba4 egydF4y2Ba)，特別是因為老年人，如60歲以上的人，如果受到感染，往往有很高的醫療利用率gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我們發現，對感染的易感性和出現COVID-19臨床症狀的概率存在年齡依賴性，從兒童的約20%到老年人的約70%。對於許多其他病原體，有證據表明，兒童(除了最年幼的0-4歲兒童)患有症狀疾病的比率較低gydF4y2Ba^12gydF4y2Ba和死亡率gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba因此，我們在這裏發現的COVID-19的可變年齡特異性臨床分數與其他研究一致gydF4y2Ba^48gydF4y2Ba。我們已經從現有數據中量化了特定年齡的易感性，還需要其他類型的研究來建立兒童作用的證據基礎，包括血清學調查和對受感染家庭中兒童的密切隨訪。gydF4y2Ba

我們發現的臨床感染的年齡特異性分布在形狀上與一般認為的大流行性流感相似(但規模更大)，但年齡特異性易感性是相反的。這些差異對關閉學校在限製傳播、推遲預期病例高峰以及減少病例總數和高峰數量方麵的有效性有很大影響。對於COVID-19，學校關閉的效果可能遠不如流感樣感染。gydF4y2Ba

確定傳染性亞臨床感染與臨床明顯感染的比較是至關重要的，以便正確評估幹預前後的預測負擔。從生物學上講，較輕的病例傳播性較低是合理的，例如，因為沒有咳嗽gydF4y2Ba^{16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba}，但直接證據有限gydF4y2Ba^49gydF4y2Ba臨床和亞臨床病例的病毒載量都很高gydF4y2Ba^36gydF4y2Ba。與有完全症狀的感染者相比，如果沒有症狀或症狀輕微的感染者是有效的感染傳播者，則總體負擔要高於傳染性不強的感染者。與此同時，較低的相對傳染性將減少針對兒童的幹預措施的影響，例如關閉學校。通過分析學校關閉前後的流行動態，或在家庭研究中進行密切隨訪，可能有可能估計亞臨床感染的傳染性，但這種分析將依賴於年齡和時間的顆粒數據。gydF4y2Ba

人們對中低收入國家的預期COVID-19負擔表示了極大的關注，這些國家的人口年齡中位數通常低於許多高收入國家。我們的研究結果表明，這些人口統計學差異，加上較低的易感性和較年輕的臨床比例，可能導致臨床病例比例低於人口金字塔較平坦的高收入國家的預期。這一發現不應被解釋為中低收入國家的病例較少，因為預計的流行病仍然很大。此外，年齡、易感性和臨床分數之間的關係來自高收入和中等收入國家，可能不僅反映了年齡，還反映了隨年齡增加的合並症的頻率。因此，由於兩個關鍵原因，這種關係在中低收入國家可能有所不同。首先，非傳染性合並症的分布情況——已知這些疾病會增加患COVID-19嚴重疾病的風險gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba-可能隨年齡分布不同gydF4y2Ba^50gydF4y2Ba以及營養不良等其他風險因素gydF4y2Ba^51gydF4y2Ba。第二，艾滋病毒等傳染性合並症gydF4y2Ba^47gydF4y2Ba結核病合並感染(已被認為會增加風險)gydF4y2Ba^52gydF4y2Ba)及其他gydF4y2Ba^53gydF4y2Ba可能會改變嚴重後果的年齡分布。由於衛生係統缺乏對重症病例進行強化治療的能力，中低收入國家觀察到的嚴重程度和負擔也可能高於高收入國家。gydF4y2Ba

這項研究有一些局限性。從該流行病早期階段獲得的信息存在不確定性;然而，在我們的研究中，特定年齡的信息來自幾個地區和國家，以及臨床研究gydF4y2Ba^{1克ydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba}支持這裏提出的假設。我們假設臨床病例在整個時間段內以固定比例報告，盡管報告和檢測實踐可能已經發生變化，影響了按年齡確定病例。我們假設亞臨床感染的傳染性低於臨床明顯感染。我們測試了傳染性差異對研究結果的影響(擴展數據圖)。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba和gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)，但無法估計亞臨床病例的傳染性。敏感性分析顯示，臨床分數和易感性與年齡非常相似，我們證明了該參數對學校關閉和全球預測的影響(圖2)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba及擴展數據圖gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。我們使用來自同一國家的混合矩陣，但與擬合數據不同。我們使用了結合了身體接觸和對話接觸的接觸矩陣。因此，我們隱含地假設它們很好地反映了與SARS-CoV-2傳播相關的接觸。然而，如果汙染物或糞口途徑是傳播的重要因素，這些接觸矩陣可能不能代表總體傳播風險。gydF4y2Ba

年齡在傳播中的作用對於設計旨在減少整個人群傳播的幹預措施和預測預期的全球負擔至關重要。我們的發現，連同早期的證據gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba提示SARS-CoV-2感染後易感性和臨床症狀風險存在年齡依賴性。了解亞臨床感染是否以及在多大程度上促進了傳播，對預測全球負擔和控製幹預措施的有效性具有重要意義。要有效預測和控製新冠肺炎疫情，必須解決好這一問題。gydF4y2Ba

所有的分析都采用了傳動模型結構gydF4y2Ba

我們使用了年齡結構的確定性隔間模型(圖2)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)分層為5歲年齡組，時間以0.25天為離散步驟。模型中的室室按感染狀態(S, E, I)分層gydF4y2Ba_PgydF4y2Ba,我gydF4y2Ba_CgydF4y2Ba,我gydF4y2Ba_{年代gydF4y2Ba}(R)、年齡範圍和過渡到下一個感染狀態前剩餘的時間步數。我們假設人們最初易感(S)，並在與感染者有效接觸後暴露(E)。經過一段潛伏期後，暴露者發展為臨床或亞臨床感染;〇暴露年齡gydF4y2Ba我gydF4y2Ba個體有可能發生臨床感染gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，否則會發展為亞臨床感染。臨床病例之前有臨床前(即症狀前)但感染性(IgydF4y2Ba_PgydF4y2Ba)狀態;從臨床前狀態開始，個體出現全部症狀並成為臨床感染(1)gydF4y2Ba_CgydF4y2Ba)。基於其他呼吸道感染的證據gydF4y2Ba^20.gydF4y2Ba，我們假設亞臨床感染(IgydF4y2Ba_{年代gydF4y2Ba})與臨床前和臨床感染相比，傳染性較低，亞臨床個體在康複前仍留在社區。我們使用50%作為亞臨床狀態個體相對傳染性的基線，並測試不同其他值的影響(擴展數據圖)。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba和gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。被隔離和恢複的個體最終進入被移除狀態(R);我們假設這些人不再具有傳染性，並且對再次感染具有免疫力。gydF4y2Ba

個體在狀態E、I和I中停留的時間長度gydF4y2Ba_PgydF4y2Ba,我gydF4y2Ba_CgydF4y2Ba或者我gydF4y2Ba_{年代gydF4y2Ba}是根據分布分布的嗎gydF4y2BadgydF4y2Ba_EgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba_PgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba_CgydF4y2Ba或gydF4y2BadgydF4y2Ba_{年代gydF4y2Ba}，分別為(補充表gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba)。年齡組個體的感染力gydF4y2Ba我gydF4y2Ba在時間gydF4y2BatgydF4y2Ba是gydF4y2Ba

在哪裏gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba對感染的易感性是一個年齡gydF4y2Ba我gydF4y2Ba個人,gydF4y2BacgydF4y2Ba_{ijgydF4y2Ba，gydF4y2BatgydF4y2Ba}年齡是多少gydF4y2BajgydF4y2Ba按年齡聯係的個體gydF4y2Ba我gydF4y2Ba個人每天的時間gydF4y2BatgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba亞臨床病例的相對傳染性和gydF4y2Ba\(\左({I_ {{rm \ P {}} j} + I_ {{\ rm {C}} j} + fI_ j {{\ rm{年代}}}}\右)/ N_j \)gydF4y2Ba一個隨機年齡的有效概率是gydF4y2BajgydF4y2Ba個體具有傳染性。接觸隨著時間的推移而變化gydF4y2BatgydF4y2Ba取決於學校關閉和行動限製的模擬影響(見下文)。gydF4y2Ba

為了計算基本繁殖數，gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba，我們將下一代矩陣定義為gydF4y2Ba

RgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba是下一代矩陣的顯性特征值的絕對值。gydF4y2Ba

我們使用被建模的每個城市或地區的當地年齡分布和合成或測量的接觸矩陣來混合年齡組(補充表)gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba)。混合矩陣有四種類型的接觸:家庭、學校、工作和其他接觸。gydF4y2Ba

以武漢疫情為例進行模型擬合比較gydF4y2Ba

我們對比了三種模型變體。在模型變異體1中，易感性隨年齡變化(gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaugydF4y2Ba（gydF4y2Ba我gydF4y2Ba))，但接觸者成為臨床病例的比例沒有變化(gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaygydF4y2Ba)。在模型變體2中，臨床病例概率隨年齡變化(gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaygydF4y2Ba（gydF4y2Ba我gydF4y2Ba))，但敏感性沒有(gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaugydF4y2Ba)。在模型變體3中，易感性和臨床分數沒有年齡相關的差異(gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaugydF4y2Ba,gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaygydF4y2Ba)。敏感性曲線和臨床分數曲線采用青年、中年和老年三個控製點進行擬合，並在它們之間用半餘弦曲線進行插值(詳情見下文)。gydF4y2Ba

我們假設武漢最初的疫情是通過每天引入一名隨機抽取的年齡在gydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_{最小值gydF4y2Ba}和gydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_{馬克斯gydF4y2Ba}從一天開始為期14天(gydF4y2BatgydF4y2Ba_{種子gydF4y2Ba})十一月gydF4y2Ba^{29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba}。我們使用了2016年武漢市地州的年齡分布gydF4y2Ba^55gydF4y2Ba和在上海測量的接觸矩陣gydF4y2Ba^31gydF4y2Ba作為中國大城市的代表。這個聯係矩陣分為學校、家庭、工作和其他聯係。我們將後三類彙總為非學校接觸者，並估計接觸者矩陣的組成部分在疫情早期如何因應重大變化而發生變化。學校在1月12日因農曆新年假期關閉，因此我們減少了學校接觸，但假期期間可能改變了非學校接觸，因此我們通過推斷非學校接觸類型的變化來估計這種影響。gydF4y2Ba問gydF4y2Ba_HgydF4y2Ba。在當局實施旅行和行動限製後，2020年1月23日開始實施大規模限製，我們推斷在此期間接觸模式發生了變化。gydF4y2Ba問gydF4y2Ba_lgydF4y2Ba。具體地說:gydF4y2Ba

在哪裏gydF4y2Ba

和gydF4y2Ba

我們將該模型擬合為中國疾控中心報告的中國疫情早期(2019年12月8日至2020年2月1日)的事件確診病例gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba。在此期間，大多數病例來自武漢市，我們截短了2月1日之後的數據，因為在此之後其他城市的病例更多。我們將模型與Li等人報告的三個時間窗(2019年12月8日至2020年1月22日)病例的年齡分布進行了聯合擬合。gydF4y2Ba^27gydF4y2Ba以及中國疾控中心報告的另一個時間窗口(2019年12月8日至2020年2月11日)gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba。由於2月1日報告的事件病例出現了大高峰，經確定源自前一周，因此我們將1月25日至2月1日的所有病例(包括大高峰中的病例)合並為一周的單個數據點。我們假設報告了10%的臨床病例gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba。我們使用Dirichlet分布和平坦的先驗，獲得按年齡組分層的報告病例數據的95% hdi，以便在圖中顯示。gydF4y2Ba

我們使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法將每個假設與中國武漢市疫情的兩組經驗觀測結果聯合擬合(補充表)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。我們使用負二項似然事件的情況下，並使用dirichlet -多項似然病例的年齡分布，使用似然gydF4y2Ba

在哪裏gydF4y2BaCgydF4y2Ba_kgydF4y2Ba觀察到的發病率是在白天嗎gydF4y2BakgydF4y2Ba和gydF4y2BacgydF4y2Ba_kgydF4y2Ba模型預測的發病率是一天嗎gydF4y2BakgydF4y2Ba，對於每一個gydF4y2BaKgydF4y2Ba天。gydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_米gydF4y2Ba觀察到的年齡分布是否符合時間段gydF4y2Ba米gydF4y2Ba(每個年齡組的病例數)，gydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_米gydF4y2Ba模型預測的年齡分布是同一時期的嗎gydF4y2Ba\(\left\| {a_m} \right\|\)gydF4y2Ba所有年齡組的總病例數是否在某一時期gydF4y2Ba米gydF4y2Ba為…測量gydF4y2Ba米gydF4y2Ba時間周期。我們將每個分布的精度設置為200，以捕獲泊鬆或多項似然模型無法捕獲的數據點中的額外不確定性。gydF4y2Ba

對於所有貝葉斯推理(如圖所示)。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，我們使用差分進化馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法gydF4y2Ba^56gydF4y2Ba，首先運行數值優化，將每個鏈的起始值放置在後驗模式附近。然後，我們運行了2,000-3,000個老化樣本，並生成了至少10,000個老化後樣本。擴展數據圖顯示了覆蓋先驗分布的恢複後驗分布。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。我們使用DIC標準來區分擬合模型gydF4y2Ba^57gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

病例年齡平穩分布分析gydF4y2Ba

為了從報告的病例分布推斷出年齡特異性臨床比例和易感性，我們假設報告的病例遵循流行病早期階段病例的平穩分布。使用我們的動態模型可以模擬與特定地區播種感染的個體年齡相關的病例分布中的任何瞬態重點，但由於真正的第一例病例的年齡通常不為人所知，因此我們使用平穩分布代替。具體來說，我們使用貝葉斯推斷，通過首先生成預期病例分布，將年齡特異性易感性和臨床分數擬合到報告的病例分布中gydF4y2BakgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba從(1)年齡特異性易感性gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(2)年齡特異性臨床分數gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(3)國家的測量或估計的接觸矩陣;(4)國家或地區的年齡結構。然後我們使用可能性gydF4y2Ba

在哪裏gydF4y2BacgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba擬合單一國家或地區數據時，為觀察到的病例分布。當擬合到一組地區和/或國家時，我們使用了似然gydF4y2Ba

各國gydF4y2Ba\(j \in \left\{{1,2，…, m} \ \} \)gydF4y2Ba與重量gydF4y2BawgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba這樣gydF4y2Ba\(\mathop {\prod}\nolimits_j {w_j = 1}\)gydF4y2Ba。我們加權gydF4y2Ba^58gydF4y2Ba將我們數據集中的中國13個省份中的每個省份乘以1/13，意大利12個地區中的每個地區乘以1/12，中國疾病預防控製中心的三個報告病例分布乘以1/3，韓國、新加坡、日本和安大略省的數據各乘以1，然後將所有權重乘以1。上圖中,gydF4y2Ba問gydF4y2Ba_CgydF4y2Ba是一個擬合的離散參數，用於捕捉各國間觀察到的病例分布的變化。gydF4y2Ba

年齡特異性易感性gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba以及年齡特異性臨床分數gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba是通過評估預期病例分布來估計的嗎gydF4y2BacgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba根據上麵給出的似然函數。兩者不可能同時識別gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba和gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba僅從病例數據來看。因此，我們推斷出年齡特異性臨床分數，gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba意大利的監測數據報告了無症狀、無症狀、輕度、重度和危重病例的特定年齡數量gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba。我們假設，相對於輕度、重度和危重病例，無症狀和無症狀感染可能未被充分確定，因此估計了一個“膨脹因子”。gydF4y2BazgydF4y2Ba>1給出這些數據中每例報告感染的未確定無症狀或無症狀感染的數量。因此，我們應用了可能性懲罰gydF4y2Ba

當配件gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba從而約束臨床分數曲線隨年齡的相對形狀。在這裏,gydF4y2Ba溫和的gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba輕度病例的報告數目是否按年齡組劃分gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba塞夫gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba各年齡組重症病例數gydF4y2Ba我gydF4y2Ba等等......因此，年齡特異性臨床分數反映了Riccardo等人報告的感染比例。gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba相對於無症狀和無症狀感染的估計比例，分為輕度、危重或嚴重。上圖中,gydF4y2Ba問gydF4y2Ba_XgydF4y2Ba是一個擬合的離散參數，用於捕捉各國臨床比例的變化。gydF4y2Ba

估計通貨膨脹因子的值gydF4y2BazgydF4y2Ba與感染嚴重程度的經驗數據相一致，我們在估計臨床分數和易感性的共識擬合時應用了進一步的可能性懲罰，以匹配從最近的接觸者追蹤研究中收集的年齡特異性易感性信息gydF4y2Ba^{34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba}。一項遺漏分析表明，這些額外的數據使模型擬合過程收斂於兩者的一致輪廓gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba和gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(擴展數據圖gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

我們從以下來源提取了特定年齡的病例數據。對於中國各省，我們使用中國疾病預防控製中心報告的年齡特異性病例數gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba以及《上海觀察家報》編製的線路清單數據gydF4y2Ba^29gydF4y2Ba。對於意大利各地區，我們使用了2020年3月13日意大利高等衛生研究所報告的特定年齡病例數gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba。對於韓國，我們使用Kim等人根據韓國疾病控製和預防中心的數據發布的線路列表gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba。對於日本，我們使用了開放Covid名單gydF4y2Ba^{30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba}。對於新加坡，我們使用了Koh彙編的新加坡衛生部數據gydF4y2Ba^25gydF4y2Ba。對於安大略省，我們使用了加拿大COVID-19開放數據工作組編製的數據gydF4y2Ba^33gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

為了驗證我們的線表分析，我們將動態模型擬合到北京、上海、韓國和意大利倫巴第的發病率數據(擴展數據圖)。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。我們將北京、上海、韓國和倫巴第的報告率固定為20%。北京和上海的發病率數據是按病例發病給出的，因此我們假設報告病例和真實病例發病之間沒有延遲。韓國的發病率數據僅根據確診日期給出，我們假設報告延遲遵循平均為7天的伽馬分布。意大利的發病率數據分別提供了病例發病和病例確診數據，隻有一小部分發病日期可用;據此，我們擬合了確診病例與發病日期和發病到確診的延遲時間的比例。我們將用於模擬病例發病率的負二項分布的大小參數調整為10，以反映這些國家比武漢的數據點更少的變異性。北京和上海聯合擬合，引入時間不同，但擬合敏感性、大尺度限製日期和大尺度限製幅度相同。韓國和意大利分別進行了測試;我們擬合了韓國和意大利的大規模限製日期和規模。gydF4y2Ba

對於線表擬合和驗證，我們假設中國的學校關閉，但韓國、日本、意大利、新加坡和加拿大的學校仍然開放，因為後五個國家的學校在數據覆蓋的大部分時間內都是開放的。gydF4y2Ba

量化學校關閉的影響gydF4y2Ba

為了確定對具有不同人口結構的其他城市的影響，我們使用從線路列表分析中推斷的參數來參數化我們的傳輸模型，以預測到其他城市。我們選擇這些數據來比較老年人比例高的城市(意大利米蘭)、中等老齡化人口(英國伯明翰)和年輕人比例高的低收入國家城市(津巴布韋布拉瓦約)的預測。在這項分析中，我們比較了COVID-19疫情和大流行性流感疫情，前者的負擔和傳播集中在相對年長的個體中，後者的負擔和傳播集中在相對年輕的個體中。我們假設對流感的免疫力是在一個人的一生中建立起來的，這樣一個人對流感感染的易感性在大約35歲時達到頂峰，並假設流感感染的嚴重程度在老年人和10歲以下的兒童中最高gydF4y2Ba^44gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

為了對米蘭進行建模，我們使用了2019年米蘭的年齡分布gydF4y2Ba^59gydF4y2Ba以及2006年在意大利測量的接觸矩陣gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba。為了對伯明翰進行建模，我們使用了2018年伯明翰的年齡分布gydF4y2Ba^60gydF4y2Ba以及2006年在英國測量的接觸矩陣gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba。為了對布拉瓦約進行建模，我們使用了2012年布拉瓦約省的年齡分布gydF4y2Ba^61gydF4y2Ba以及2013年在津巴布韋馬尼卡蘭測量的接觸矩陣gydF4y2Ba^62gydF4y2Ba。我們假設流行病是由兩個隨機年齡組的感染者每周播下種子，持續五周。我們衡量了年齡特異性易感性gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba通過設定“目標”基本繁殖數量，gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba= 2.4，作為代表性的例子。我們還進行了敏感性分析gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba導致gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba= 2.4在伯明翰，使用相同的設置gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba在所有三個城市，這樣實際gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba根據用於對每個城市建模的聯係矩陣和人口統計數據進行更改。這產生了質量上相似的結果(擴展數據圖)。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

我們通過設置學校聯係人的聯係乘數來預測學校關閉的影響，gydF4y2Ba學校gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)，到0。完全取消學校接觸可能會高估學校關閉的影響，因為孩子們在離開學校時會有其他接觸gydF4y2Ba^63gydF4y2Ba。然而，這將在模型中給出學校關閉的最大影響，以證明差異。gydF4y2Ba

預測全球影響gydF4y2Ba

為了預測COVID-19疫情對全球城市的影響，我們使用了Prem等人的混合矩陣。gydF4y2Ba^38gydF4y2Ba和2020年的人口結構，以模擬COVID-19在146個全球首都城市的爆發，這些城市有合成矩陣、人口結構和總人口。為簡單起見，我們假設首都城市遵循各自國家的人口結構，並從R包中取每個首都城市的總人口gydF4y2Ba地圖gydF4y2Ba。對於每個城市，我們都進行了擴展gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba得到平均值gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba= 2.4，英國伯明翰，使用相同的設置gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba為一切城市，使之實現gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba將根據每個城市的聯係矩陣和人口統計數據進行更改。我們在每個城市模擬了20次疫情，繪製了特定年齡的臨床比例gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba從我們的線表分析中估計的總體臨床分數的後驗(圖2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，並對疫情發生高峰時間、臨床和亞臨床感染高峰時間、臨床和亞臨床感染總人數進行分析。我們選取了每個城市前三分之一和後三分之一的臨床病例，比較了疫情的早期和晚期。gydF4y2Ba

聯係矩陣gydF4y2Ba

在可能的情況下，我們使用測量的接觸矩陣(補充表)gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。我們將這些混合矩陣中的每一個，使用5歲年齡段，調整到國家的特定地區，通過重新處理原始接觸調查和當地地區的人口統計數據來測量。我們在圖中使用的接觸矩陣。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba在擴展數據圖中顯示。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在上海的聯絡調查gydF4y2Ba^64gydF4y2Ba允許受訪者記錄個人(一對一)和群體接觸，後者大致年齡。盡管個體接觸與環境(家庭、工作、學校等)有關，但群體接觸與環境無關，因此我們假設所有涉及0-19歲個體的群體接觸都發生在學校。我們還假設群體接觸的強度低於個人接觸，相對於一對一接觸，群體接觸的權重為50%。gydF4y2Ba

我們假設中國的學校在疫情期間是關閉的(因為學校因農曆新年假期而關閉，並一直關閉)，但意大利、新加坡、韓國、日本和加拿大的學校是開放的，因為我們使用了這些國家疫情早期的數據，當時學校是開放的。gydF4y2Ba

敏感性分析gydF4y2Ba

由於亞臨床個體的傳染性無法從我們現有的數據中識別出來，在圖2中。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba我們采用了相對於臨床前和臨床個體的50%的基線估計。在擴展數據圖。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，我們通過重複我們的模型運行來進行敏感性分析，亞臨床傳染性的交替值在0%和100%之間。我們沒有發現結果或估計有顯著差異。gydF4y2Ba

在無花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba我們將六個國家病例的年齡分布與最近關於兒童易感性的研究結果進行了擬合。我們通過進行留一敏感性分析來測試我們的研究結果對其他研究結果的敏感性。結果顯示在擴展數據圖中。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba我們沒有發現易感性或臨床分數的年齡依賴性形狀有重大變化。gydF4y2Ba

在無花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba我們在三個城市用固定的gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba2.4，以說明人口統計本身對幹預措施有效性的影響。這意味著米蘭和布拉瓦約的調查中測量到的與伯明翰相比更高的接觸率不包括在內。我們還測試了調查結果對學校關閉的敏感性。我們固定了易感性gydF4y2BaugydF4y2Ba_我gydF4y2Ba因此gydF4y2BaRgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba擴展數據圖gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。關於停課應對COVID-19與流感的相對有效性的結論是相似的。gydF4y2Ba

在無花果。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba我們假設年齡特異性臨床分數在所有情況下都是相同的，但我們測試了我們預測的敏感性(圖2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)到低收入國家使用的特定年齡臨床分數。然而，低收入國家較高的合並症發生率可能改變感染後出現臨床症狀的年齡特異性概率。為了研究這種可能性，我們構建了一個圖示的臨床分數的年齡特異性譜圖，通過(1)將20歲以下個體的年齡特異性出現症狀的概率增加15%，(2)將20歲以上個體的年齡特異性臨床分數增加10歲(擴展數據圖)。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。我們用這些功能重複分析，發現低收入國家的負擔增加，可能超過高收入國家的臨床病例負擔。gydF4y2Ba

最後，我們重複了對特定國家COVID-19負擔的預測，假設亞臨床感染的相對傳染性有不同的值。我們發現，這對各國中位年齡和病例負擔之間的關係影響不大(擴展數據圖)。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

報告總結gydF4y2Ba

有關研究設計的進一步資料，請參閱gydF4y2Ba自然研究報告摘要gydF4y2Ba鏈接到本文。gydF4y2Ba