手術風險低的主動脈瓣狹窄患者隨機分為經導管和手術主動脈瓣置換術兩組

摘要

目標

該研究的目的是比較經導管主動脈瓣植入術(TAVI)或外科主動脈瓣置換術(SAVR)治療的症狀性嚴重主動脈瓣狹窄患者8年隨訪後的臨床結果和瓣膜耐久性。

方法與結果

在concept試驗中，有症狀的嚴重主動脈瓣狹窄患者被隨機分為TAVI組和SAVR組。臨床狀況、超聲心動圖、結構性瓣膜惡化和衰竭均采用標準化定義進行評估。總共280名患者被隨機分為TAVI組(n= 145)或SAVR (n= 135)。基線特征相似，包括平均年齡79.1±4.8歲，平均STS評分3.0±1.7%。在8年的隨訪中，TAVI組全因死亡率、中風或心肌梗死的綜合結局的估計風險為54.5%，SAVR組為54.8% (P= 0.94)。全因死亡的估計風險(51.8% vs. 52.6%;P= 0.90)，中風(8.3% vs. 9.1%;P= 0.90)，或心肌梗死(6.2% vs. 3.8%;P= 0.33)。TAVI術後瓣膜結構惡化的風險低於SAVR (13.9% vs. 28.3%;P= 0.0017)，而生物假體瓣膜失效的風險相似(8.7% vs. 10.5%;P= 0.61)。

結論

在手術風險較低的嚴重主動脈瓣狹窄患者中，隨機分為TAVI或SAVR兩組，8年隨訪後，全因死亡率、中風或心肌梗死的風險以及生物假體瓣膜衰竭的風險均無顯著差異。

臨床試驗注冊

URL:http://www.ClinicalTrials.gov．唯一標識:NCT01057173。

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經導管和外科主動脈瓣置換術後8年的臨床和主動脈瓣生物修複功能衰竭。CI，置信區間;HR，風險比。

請參閱第2920頁對本文的編輯評論(doi:10.1093 / eurheartj / ehab393）

簡介

經導管主動脈瓣植入術(TAVI)在治療症狀性嚴重主動脈瓣狹窄(AS)方麵迅速擴大，多項隨機臨床試驗表明，TAVI在短期和中期結果上不比外科主動脈瓣置換術(SAVR)差或好。^{1 - 8}最近，兩項主要的隨機臨床試驗報告，在比較低手術風險患者的全因死亡或致殘性中風的風險時，TAVI並不低於SAVR，甚至在包括與瓣膜相關的再住院時更高。^4，5因此，TAVI於2019年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用於有症狀的嚴重AS患者和低手術風險的患者，最近被列入美國心髒病學會(ACC)/美國心髒協會(AHA)的瓣膜性心髒病患者管理指南。⁹因此，TAVI現在在美國被認可為一種可行的治療方案，適用於所有手術死亡風險人群中有症狀的嚴重as患者。^1，9，10

與SAVR相比，TAVI的長期臨床結果數據有限，以及經導管心髒瓣膜(THV)的持久性，已被提出作為TAVI擴展到預期壽命較長的患者的一個擔憂。^11，12盡管如此，在手術風險較低的年輕患者中使用TAVI不太可能被推遲，因此長期數據越來越重要。

北歐主動脈瓣幹預(concept)試驗在2010年至2013年間將手術風險較低的患者隨機分為TAVI或SAVR。擴展此前來自concept試驗的中期隨訪數據，^2，13本研究的目的是報告TAVI和SAVR術後8年生物假體主動脈瓣的臨床結果和持久性。

方法

concept試驗是一項由研究者發起、在丹麥和瑞典的醫院進行的無盲隨機臨床試驗。¹⁴所有參與者均知情同意。該試驗得到了當地倫理委員會的批準。所有數據都進行了監測，並由一個獨立的臨床事件委員會對臨床事件進行裁決。該試驗已在ClinicalTrials.gov上注冊，注冊號為NCT01057173。

病人

本研究納入當地心髒團隊評估的年齡≥70歲的重度AS患者。前麵已經描述了詳細的納入和排除標準清單。¹⁵入組患者使用生物假體瓣膜隨機進入SAVR (St Jude Medical Epic)^®, 29%;美敦力公司馬賽克^®, 27%;聖裘德醫療三聯體^®, 24%;Carpentier-Edwards Perimount^®, 10%;和索林·米特羅弗^®， 10%)或使用第一代自膨脹美敦力CoreValve的TAVI^®在所有病人中。在3個月和12個月時對患者進行臨床和超聲心動圖隨訪，然後在指數程序後每年隨訪一次。

結果定義

根據歐洲經皮心血管介入協會(EAPCI)、歐洲心髒病學會(ESC)和歐洲心胸外科協會(EACTS)的共識聲明，將瓣膜耐久性分為生物假體瓣膜功能障礙(BVD)和生物假體瓣膜衰竭(BVF)。¹⁶

生物修複性瓣膜功能障礙分為四組:(i)結構性瓣膜退化(SVD)定義為中度SVD(平均瓣膜梯度≥20 mmHg，術後3個月平均梯度增加≥10 mmHg，或術後3個月出現新的或加重的中度假體內主動脈反流)和重度SVD(平均瓣膜梯度≥40 mmHg，術後3個月平均梯度增加≥20 mmHg，或術後3個月出現新的或加重的假體內主動脈反流);(ii)非結構性瓣膜退化(NSVD)，定義為中度至重度患者-假體失配(PPM)(指標性有效孔麵積≤0.85 cm²/ m²PPM適中且≤0.65 cm²/ m²3個月，或超過輕度瓣旁滲漏(PVL);(iii)生物假體瓣膜血栓形成定義為假體瓣膜任何結構上的血栓發展導致功能障礙;(iv)根據改良Duke標準診斷的感染性心內膜炎。¹⁷

生物修複瓣膜衰竭定義為以下三個標準之一:(i)瓣膜相關死亡(由BVD引起的死亡或診斷為BVD後原因不明的突然死亡);(ii)嚴重血流動力學SVD;(iii) BVD診斷後主動脈瓣再介入治療。

為避免PPM影響SVD的分類，我們采用改良的SVD定義:術後3個月平均梯度≥20 mmHg，平均梯度增加≥10 mmHg。

統計數據

連續變量以均數±標準差表示，並使用Student 's進行比較t-test，四分位範圍的中位數，或Wilcoxon符號秩檢驗。分類變量以計數和百分比的形式呈現，並與卡方檢驗或費雪精確檢驗進行比較。使用Kaplan-Meier方法進行生存分析，並使用log-rank檢驗進行比較。對於死亡為競爭風險的分析，使用aallen - johansen方法分析絕對風險，使用Gray檢驗對各組進行比較。采用Cox回歸分析暴露與死亡率的關係，並報告為95%可信區間(CI)的風險比(HR)。全因死亡率、中風或心肌梗死的臨床結果是根據意向治療人群報告的。所有關於閥門耐久性的可用數據均基於植入人群(在線補充資料，圖S1)．隨訪8年後對數據進行審查。

所有統計分析均采用SAS企業指南7.15 (SAS Institute, Cary, NC, USA)進行，零假設被拒絕P值< 0.05。

結果

共280例患者按1:1隨機分為TAVI組(n= 145)或SAVR (n= 135)。4名患者在計劃的幹預前死亡(3名患者分配給TAVI, 1名患者分配給SAVR)。3例隨機分配到TAVI組的患者由於並發症在圍手術期轉入SAVR組，2例SAVR患者最終沒有植入生物假體瓣膜，導致植入人群中有274例患者(139例TAVI和135例SAVR) (在線補充資料，圖S1)．

意向治療人群的基線特征已在前麵描述過¹⁵（在線補充資料，表S1）;治療人群的基線特征如圖所示在線補充資料，表S2．TAVI組和SAVR組患者基線無顯著差異。平均年齡79.1±4.8歲，胸外科醫生協會預測死亡風險(STS-PROM)評分為3.0±1.7%。

試驗總人群的隨訪依從性為98.9%，TAVI組中有2例患者在4.8年和5.0年後失去隨訪，SAVR組中有1例患者在5.4年後失去隨訪。在133例8年後仍存活的患者中，有12例尚未達到8年隨訪。121例隨訪至8年的患者中有102例(84.3%)有8年超聲心動圖數據，其中8例患者(4例TAVI患者和4例SAVR患者)缺少平均梯度數據，1例TAVI患者和3例SAVR患者缺少假體內主動脈反流數據。

臨床結果

8年隨訪後，TAVI組和SAVR組患者全因死亡的估計風險無差異(51.8% vs. 52.6%)。P= 0.90;Hr 0.98, 95% ci 0.71-1.36) (數字1而且表格1)或心血管死亡的累積發生率(40.6% vs. 43.6%，P= 0.64;Hr 0.93, 95% ci 0.64-1.34)。中風的累積發病率(8.3% vs. 9.1%，P= 0.90;HR 0.93, 95% CI 0.42-2.08)和心肌梗死(6.2% vs. 3.8%，P= 0.33;TAVI和SAVR後HR 1.70, 95% CI 0.57 ~ 5.07)相似。TAVI後全因死亡、中風或心肌梗死的綜合結局的估計風險為54.5%，SAVR後為54.8% (P(hr 1.01, 95% ci 0.74-1.40) (數字2而且圖形抽象)．TAVI和SAVR術後並發症發生率見表格1．TAVI術後30天內植入永久性起搏器的患者和未植入永久性起搏器的患者的全因死亡風險分別為54.4%和45.5% (P= 0.20) (hr 1.39, 95% ci 0.84-2.30)。基於TAVI後3個月PVL的程度，中重度PVL患者(20例，13.8%)與無/微量/輕度PVL患者(111例，76.5%)8年全因死亡率的風險相似(全因死亡率:55.0% vs. 48.3%)。P= 0.53)，以及輕度PVL(77例，53.1%)與無/微量PVL(34例，23.5%)相比(全因死亡率:48.6% vs. 48.0%，P= 0.67)。TAVI和SAVR患者的功能分級也無顯著差異(在線補充資料，圖S2)．

超聲心動圖結果與瓣膜耐久性

在植入的人群中，與SAVR治療的患者相比，植入THV的患者在長達8年的每年隨訪中具有更大的有效孔麵積和更低的平均梯度(數字3.)．隨訪8年，TAVI患者平均左心室射血分數為52±8.0%，SAVR患者平均左心室射血分數為54±8.2% (P= 0.14)。

TAVI組SVD累積發生率為13.9%，SAVR組SVD累積發生率為28.3% (P= 0.0017) (hr 0.42, 95% ci 0.24-0.72) (數字4)．SVD的分量如表格2．應用SVD修正定義，TAVI後SVD累積發生率為8.8%，SAVR後SVD累積發生率為15.7% (P= 0.068) (hr 0.51, 95% ci 0.25-1.04)。

接受TAVI的患者中有62.0%發生BVD，而接受外科生物假體的患者中有70.5%發生BVD (P= 0.064) (表格3.)．NSVD是BVD的主要組成部分，是由於中度至重度PPM(中度至重度PPM: 43.9%和60.7%，P= 0.0049;中度PPM: 30.9%和32.6%，P= 0.72;重度PPM: 13.0%和28.2%，P= 0.0021)，高於輕度室內室變(中度至重度室內室變:21.6%和1.5%，P< 0.0001;中度PVL: 21.6%和1.5%，P< 0.0001;嚴重PVL: 0.7%和0.0%，P= 0.32)分別為TAVI和SAVR治療的患者。

無患者發生臨床瓣膜血栓形成，而心內膜炎的累積發生率為7.2%和7.4% (P= 0.95)分別用於TAVI和SAVR治療的患者。

植入THV的患者BVF累積發生率為8.7%，外科生物假體的患者BVF累積發生率為10.5% (P= 0.61) (hr 0.82;95% ci 0.38-1.77) (數字5而且圖形抽象)．隨訪8年BVF的組成部分見表格4．

討論

迄今為止，其他比較TAVI和SAVR的隨機臨床試驗的可用長期數據僅限於5年隨訪，TAVI後的全因死亡率為46.0-67.8%，SAVR後的全因死亡率為42.1-62.4%。^{6 - 8}concept試驗隨機選擇了嚴重AS患者，且沒有預先指定的手術風險情況，結果是80%的STS-PROM評分低於4%的患者被認為是低手術風險。TAVI後5年隨訪的全因死亡率為27.6%，SAVR後為28.9%，允許更長的隨訪時間和比較。

concept試驗的長期臨床結果表明，在8年的隨訪中，有症狀的嚴重AS患者的全因死亡率、中風和心肌梗死的風險與SAVR相比，TAVI術後手術風險較低。生物修複體的耐久性結果表明，TAVI後SVD的風險較SAVR低，而兩組之間BVF的風險無顯著差異。這些結果是隨機分為TAVI或SAVR的患者人群中最長的隨訪報告。

臨床結果

TAVI已被廣泛研究，在比較短期和中期全因死亡率或致殘性中風的風險時，TAVI在所有手術風險組中均不低於甚至優於SAVR。^{2 - 8}根據兩項由行業驅動的隨機臨床試驗的結果，包括STS-PROM評分低於4%的老年患者，FDA於2019年批準了手術風險低的患者使用TAVI。STS-ACC注冊中心最近的數據顯示，在低手術風險患者中進行TAVI手術的年數量已開始快速增長，與2017年FDA批準TAVI後在該人群中觀察到的中等手術風險患者的數量相似。¹⁸

與SAVR相比，TAVI的長期結果在很大程度上仍是未知的，因為早期隨機臨床試驗中患者的合病症負擔高，年齡大，因此預期壽命相對較短。盡管與SAVR相比，TAVI後的短期和中期結果有利，但人們對與TAVI相關的幾個問題提出了擔憂，這些問題可能對長期結果產生潛在的不利影響。傳導異常(包括左束支阻滯或需要永久性起搏器)的風險在TAVI後仍高於SAVR後。^4，5，18與無傳導異常的TAVI患者相比，傳導異常會增加全因死亡率和心力衰竭再住院的風險。^19，20.在本研究中，經過8年的隨訪，TAVI和SAVR患者的左心室射血分數相似，全因死亡率的風險不顯著，盡管TAVI後30天內進行永久性起搏器植入的起搏器原始患者在數值上高於未安裝永久性起搏器的患者。TAVI早期預防性起搏器植入的門檻較低可能導致起搏百分比較低，這可能改善起搏器植入的影響。然而，在目前的研究中，尚無起搏百分比來證實這一點。在concept試驗中，TAVI後輕度以上PVL的發生率高於當代實踐，部分原因可能是由超聲心動圖而不是計算機斷層掃描進行的主動脈環定徑，以及主要使用無外密封裙的第一代THV和重新定位的可能性。在8年的隨訪後，PVL的存在與死亡風險的增加無關。盡管如此，在PARTNER 1試驗的5年數據中，輕度PVL與無或微量PVL TAVI患者的全因死亡風險增加(73.0% vs. 68.3%;P= 0.003)和partner2試驗(48.7% vs. 41.1%;P= 0.07)。^6，8TAVI後PVL患者死亡率升高的趨勢可能對預期壽命較長的年輕患者令人擔憂。

Bioprosthetic耐久性

由於TAVI目前用於預期壽命較長的患者，這些患者更有可能比植入的生物假體瓣膜活得更久。再次幹預的長期臨床後果尚不清楚，需要進一步的長期數據。由於缺乏THV持久性的長期數據，ACC/AHA關於瓣膜性心髒病患者管理的指南最近進行了更新，現在建議TAVI的年齡下限為65歲。⁹使用與本研究相同的SVD和BVF定義，在8年的隨訪中，其他登記報告了TAVI後嚴重SVD的風險為2.4-4.5%，BVF的風險為0.6-4.5%。²¹外科生物假體主動脈瓣的耐用性通常被認為至少為10年。然而，外科生物假體的BVF以前被定義為再幹預，由於一些患者可能由於高齡、共病負擔或虛弱而不接受再瓣膜治療，因此有低估SVD發生率的風險。^9，22因此，使用標準化定義的生物假體瓣膜劣化的隨機數據對評估耐久性至關重要。與隨機試驗的外科生物假體相比，目前關於THV耐久性的數據僅限於5-6年。^7，13，23本研究隨訪8年，TAVI後SVD的風險低於SAVR後。在CoreValve美國關鍵高風險試驗中發現，與SAVR相比，TAVI 5年後SVD的發生率相似，且顯著降低了SVD的風險，該試驗使用了相同的SVD定義。⁷然而，在兩項試驗中，TAVI和SAVR患者發生BVF的風險仍然相似。這可能是由於SAVR將術後即刻平均梯度提高到中度SVD的閾值以上後，在沒有實際結構變化的情況下，出現PPM的風險更高。最近的一項研究報道，與外科生物假體相比，第二代氣囊可膨脹SAPIEN XT THV具有更高的SVD風險，而第三代SAPIEN 3 THV具有相似的SVD率。該研究使用了Valve學術研究聯盟(Valve Academic Research Consortium)最近發布的SVD標準化定義，該定義強調了SVD的原因。^23，24在SVD和BVF的另一種定義中，除了術後1 - 3個月平均梯度≥10 mmHg增加，導致平均梯度≥20 mmHg，同時主動脈瓣麵積減小≥0.3 cm外，生物假體必須出現永久性形態改變(例如，小葉撕裂、破壞、連狀小葉、小葉纖維化或鈣化)²．包括早期術後回聲數據可以幫助區分非SVD，如PPM和早期SVD。在本研究中，使用SVD的修改定義來解釋PPM患者的數量，臨床上SVD的風險仍然較低，但與SAVR相比，TAVI的SVD風險沒有顯著差異。

在8年的隨訪後，TAVI和SAVR患者發生心內膜炎的風險仍然很低且相似。在一項包括2632例TAVI和3777例匹配SAVR患者的大型丹麥國家登記中，5年隨訪後，心內膜炎的風險分別為5.8%和5.1%。²⁵在concept試驗中，TAVI患者心內膜炎的5年發病率為5.8%，SAVR患者為5.9%。¹³

BVF的風險，包括主動脈瓣再介入的風險，以及每年超聲心動圖評估的嚴重血流動力學SVD的發展，在8年隨訪後，TAVI或SAVR患者的BVF風險較低且相似。雖然還需要更長期的數據，但目前的研究結果讓人放心，可以將TAVI擴展到預期壽命較長的患者。

研究的局限性

許多接受過idea試驗篩查的患者被排除在外，最常見的原因是嚴重的冠狀動脈疾病、過高的手術風險，或在進行指標手術時技術上不適合幹預。試驗資格和THV大小是基於經胸超聲心動圖而不是計算機斷層掃描成像。超聲心動圖數據不是由核心實驗室判定的。隻有第一代CoreValve自擴張假體用於TAVI，與新一代THV相比，這可能會影響TAVI後的結果，這些新一代THV具有改進的設計特征，包括密封襯墊，減少輸送導管的輪廓，以及THV的可重新定位性。^{3 - 5}此外，根據外科醫生的判斷，選擇了幾種不同的生物假體用於SAVR，包括Mitroflow和Trifecta生物假體，據報道這兩種生物假體具有更高的早期SVD風險。^26，27這可能會對SAVR的SVD率產生負麵影響，並限製了臨床和超聲心動圖結果對其他生物假體主動脈瓣的外推。試驗中未應用外科環形擴大技術，這可能導致SAVR組PPM的高比率。該試驗設計的主要結果為1年後，因此，目前的研究是對121名8歲存活患者的有限人群的探索性分析。

結論

concept試驗納入了有症狀且手術風險低的嚴重AS患者。經過8年的隨訪，TAVI和SAVR後，全因死亡、中風或心肌梗死的風險作為複合結局，個體成分無顯著差異。TAVI後SVD的風險明顯低於SAVR後，BVF發生率繼續較低，兩組無差異。

TAVI的長期結果在臨床結果和THV持久性方麵都是令人放心的，因為TAVI現在適用於預期壽命較長的患者。盡管如此，還需要進一步的長期數據，包括關於所有類型thv的數據。

補充材料

補充材料可於歐洲心髒雜誌網上。

資金

這項研究得到了丹麥心髒基金會(資助號:09-10-AR76-A2733-25400, 12-04-R90-A3879-22733和13-04-R94-A4473-22762)和美敦力的支持。

利益衝突:th。j。得到了愛德華茲生命科學公司的一筆研究經費。L.S.報告來自美敦力的補助金和個人費用，在提交的工作之外。所有其他作者都報告了他們與本文內容沒有相關關係可以披露。

數據可用性

由於本研究的性質，本研究的參與者不同意公開分享他們的數據，因此無法獲得支持數據。

參考文獻

作者指出