大麻使用可緩解炎症性腸病患者的症狀，但與克羅恩病患者的疾病預後較差有關

背景

大麻素被患有炎症性腸病(IBD)的患者用來緩解他們的症狀。這種做法對患者的動機、益處或風險知之甚少。我們的目的是評估IBD患者使用大麻的程度和動機，以及與大麻自我管理相關的有利和不利影響。

方法

2008年7月至2009年3月在卡爾加裏大學連續就診的IBD患者(n = 313)完成了一份結構化匿名問卷，內容包括動機、使用模式以及與大麻自我管理相關的主觀有利和不利影響。專門使用大麻治療IBD或其症狀的受試者與未使用大麻的受試者進行了比較。使用Logistic回歸分析來確定IBD預後不良的預測變量，特別是IBD的手術或住院。

結果

17.6%的受訪者專門使用大麻來緩解與IBD相關的症狀，大多數是通過吸入途徑(96.4%)。IBD患者報告說，大麻可以改善腹痛(83.9%)、腹部絞痛(76.8%)、關節痛(48.2%)和腹瀉(28.6%)，盡管副作用很常見。在校正了人口統計學因素、吸煙狀況、IBD診斷時間和生物使用後，任何時候因IBD症狀使用大麻超過6個月是克羅恩病患者需要手術的一個強有力的預測因素(優勢比= 5.03,95%置信區間= 1.45-17.46)。在前一年，大麻並不是IBD住院的預測因素。

結論

大麻在IBD患者中很常見，主觀上改善了疼痛和腹瀉症狀。然而，大麻的使用與克羅恩病患者較高的手術風險相關。在臨床試驗評估療效和安全性之前，應該提醒使用大麻的患者注意潛在的危害。

克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)是慢性致殘性炎症性腸病(IBDs)，具有顯著的相關發病率。美國有140萬人，歐洲有220萬人患有IBD。¹IBD的症狀主要涉及胃腸道，包括腹痛、腹部絞痛、腹瀉和腸外症狀，如關節炎和疲勞。^2，3.

我們對IBD病因的理解仍然不完整，因此，常規療法通過抑製免疫反應來誘導和維持緩解。⁴氨基水楊酸鹽、抗生素、類固醇、免疫抑製劑和生物製劑是用於此目的的主要常規治療方法。此外，患者還使用各種補充和替代藥物來治療IBD症狀，包括大麻產品。^{4，- - - - - -6}

大麻(也稱為大麻)和合成大麻素在基礎和臨床研究中因其對疼痛和炎症的影響而被廣泛研究。^{7，- - - - - -10}大麻素已在動物研究中證明，在不同的胃腸道炎症模型中具有抗炎作用，在源自胃腸道的疼痛模型中具有止瀉和鎮痛作用。^{11，- - - - - -16}大麻含有多種大麻素;對於其中一些，如Δ-9-THC，大麻二酚，大麻酚和大麻色素，在不同的腸道炎症動物模型中顯示了改善作用。^{17，- - - - - -20.}大麻素作為抗炎和止痛劑的聯合作用表明它們可能對IBD有有益的治療作用。^8，13，21最近，一項回顧性病例係列和一項小型臨床試驗支持使用大麻可能有助於乳糜瀉的觀點;然而，研究設計、終點和研究持續時間限製了強有力的結論和臨床試驗是必要的。^22，23盡管來自動物研究的知識還沒有完全轉化為人類，但已知大麻素被患者用於緩解其疾病相關症狀。疼痛和腹瀉是IBD的主要症狀;因為大麻素在其他醫學領域被用於治療疼痛，所以有理由認為大麻素可能有助於緩解IBD患者的症狀。

IBD患者使用大麻的程度，症狀的好處，副作用，患者從哪裏了解這些影響，以及使用大麻的疾病結果，目前在IBD人群中尚不清楚。因此，我們的目標是在一個單一的三級轉診中心研究這些變量。

材料與方法

在卡爾加裏大學消化病學門診，IBD患者被招募到自願和匿名的問卷調查中。所有年齡在18歲及以上的IBD患者都獲得了一份患者信息表和一份問卷。為了保護患者的匿名性，沒有取得書麵同意，在問卷返回時才考慮是否同意。患者會得到一個寫有地址的、貼上郵票的信封，讓他們把問卷寄回等候區的投遞箱或通過地麵郵件。這項研究得到了阿爾伯塔省卡爾加裏大學聯合健康研究倫理委員會(CHREB)的批準。

問卷由62個問題組成，根據他們是否使用大麻治療IBD而量身定製。使用大麻治療IBD的患者被要求回答53個問題，而從未使用大麻治療IBD的患者被要求回答23個問題。收集了所有患者的人口統計學信息(年齡、性別、教育水平、收入水平和種族背景)和疾病的臨床特征，包括診斷(CD、UC或不確定結腸炎)、IBD發病年份、發作次數、主要症狀、以前住院和手術、過去12個月的藥物使用以及疾病的嚴重程度。

然後，研究對象被問及出於娛樂或醫療目的使用大麻的情況。對於那些表示他們使用或曾經使用大麻來治療與IBD相關的症狀的患者，我們隨後詢問了有關使用頻率、模式和模式、其對IBD症狀的主觀益處以及可能的副作用的具體問題。還探討了使用大麻的個人動機，患者如何獲得使用大麻的信息，患者如何采購大麻，以及大麻的成本。使用標準統計軟件(Prism 3.03)對數據進行整理和分析。使用Pearson χ比較大麻使用者和非使用者之間的分類變量和連續變量²考試或學生t分別測試。使用Mantel-Haenszel檢驗對有序分類數據進行分析。為確定大麻使用是否與因IBD而需要手術或住院的不良結果相關，采用二元logistic回歸分析(PASW統計17.0;SPSS公司，芝加哥，伊利諾伊州)對這兩項結果進行了獨立研究。主要暴露變量為IBD的大麻使用，分為間歇性(偶爾)使用、長期使用和從不使用(即參考水平)。長期使用大麻被定義為在任何時間使用大麻治療IBD 6個月或更長時間的任何患者。回歸模型還調整了年齡、性別、IBD診斷後的年份、過去12個月內生物製劑的使用、當前或以前的煙草使用、教育水平(高中或以下與高中以上)和IBD類型(克羅恩病與潰瘍性或不確定結腸炎)作為協變量。因為結腸切除術後的UC患者在活躍的IBD人群中代表性不足，所以隻有CD患者被用於手術結果回歸。優勢比(OR)用95%置信區間(ci)表示。所有測試均為雙側，顯著性設置為95%水平。

結果

人口學和臨床特征

由2008年7月至2009年3月，共收回461份問卷中的319份，回複率為69.2%。性別、年齡、IBD類型、種族、收入水平和教育水平顯示在表1．在319名返回問卷的患者中，56名患者(17.6%)報告目前或過去使用大麻治療IBD, 263名患者(82.5%)報告他們從未使用大麻治療IBD。在這些患者中，37/56(66.1%)使用大麻治療IBD的患者和104/263(39.5%)不使用大麻治療IBD的患者表示，他們在生活中的任何時間都曾使用大麻作為娛樂手段(總體:141/319;44.2%)。患者診斷為IBD的平均時間為13.9年(範圍1-40年)，非患者為13.2年(範圍1-43年)。

在使用大麻治療IBD的患者中，42人(75.0%)患有乳糜腸炎，10人(17.9%)患有UC, 4人(7.1%)患有不確定的結腸炎，非使用者的比例相似。用戶組和非用戶組的就業狀況沒有差異。大麻使用者和非使用者的收入、年齡和性別，以及疾病的類型和持續時間和教育水平沒有顯著差異(表1)．CD和UC患者在大麻使用方麵沒有差異(P= 0.51)。

炎症性腸病的嚴重性

IBD的嚴重程度是通過患者對他們的活動和最麻煩的症狀進行評估，以及他們因IBD住院的曆史，過去12個月內的發作次數和他們的IBD手術史進行自我評估，如中所述表2．

IBD患者使用大麻的模式

在56名報告使用大麻治療IBD的IBD患者中，35名(62.5%)患者表示，他們專門研究了大麻作為藥物的醫療作用;13例(23.2%)患者認為信息足夠，35.7%的患者認為信息有一定幫助。沒有找到足夠信息的患者報告說他們覺得他們找到的信息令人困惑(n = 8;(14.3%)、太籠統(n = 12, 21.4%)、太局限(n = 19, 33.9%)、矛盾(n = 9, 16.1%)。

使用大麻治療IBD患者的特點

在大麻使用者組中，19人(33.9%)在吸食大麻之前吸煙，15人(26.8%)在吸食大麻之前從不吸煙(OR = 1.66, 95% CI = 0.85-3.19)。35人(62.5%)飲酒，19人(33.9%)完全不飲酒(OR = 1.15, 95% CI = 0.622-2.12)。

大多數使用者(82.1%)計劃繼續使用大麻治療IBD, 6人(10.7%)認為他們不會再使用大麻治療IBD。然而，49名(87.5%)患者會向其他患者推薦大麻治療IBD, 6名(10.7%)患者不會。

使用大麻的路線，頻率，長度和開始年齡

雖然53人(94.6%)通過吸煙吸食大麻，但隻有5人(8.9%)口服大麻，3人(5.4%)通過飲料攝入大麻。沒有患者報告使用舌下噴霧途徑。

表3提供了關於大麻用於IBD的持續時間和模式的進一步細節，值得注意的是，患者回答說他們長期使用大麻治療IBD(57.1%的患者表示> 12個月)，主要用於治療減輕症狀(87.5%)，而不是出於預防目的(23.2%)。

嚐試大麻的原因

當被問及為什麼他們使用大麻治療IBD時，26名(46.4%)患者回答說他們聽說大麻會有幫助，23名患者(41.1%)說他們對自己的疾病感到沮喪，21名患者(37.5%)想嚐試不同的方法，15名患者(26.8%)說醫生開的藥物沒有幫助。

在使用大麻治療IBD的患者中，隻有22名患者(39.3%)報告與他們的醫生討論了這種使用，大多數醫生(18名或81.8%)對使用大麻治療IBD漠不關心或不支持。

大麻的影響

整體效果

在56名使用者中，51名(91.1%)患者表示他們覺得大麻對他們的IBD有幫助，2名患者(3.6%)表示大麻沒有幫助。表4顯示了患者在使用大麻時感到有益的症狀，腹痛、腹部絞痛、關節痛和腹瀉是大多數患者報告受益的症狀。

與皮質類固醇激素比較的主觀效果

當被問及大麻與類固醇相比如何時，20名患者(35.7%)表示其效果優於類固醇，7名患者(12.5%)表示效果相同，10名患者(17.9%)表示效果較差，24名患者(42.9%)報告稱，與類固醇相比，他們使用大麻的副作用更少。然而，46名(82.1%)使用大麻治療IBD的患者報告說，如果可以選擇，他們會使用大麻而不是類固醇來治療IBD。有趣的是，39名患者(69.6%)表示，即使在服用大麻時必須停止駕駛，他們也會使用大麻，而12名患者(21.4%)在這種情況下不會服用大麻治療IBD。

患者被問及大麻在多大程度上改變了症狀，其中1人表示症狀惡化，3人表示沒有效果，5人表示有良好的有益效果。總體而言，患者對大麻使用的評分為4.2±0.6。腹痛(4.3±0.6)、食欲(4.4±1.0)、總體幸福感(3.9±0.8)、壓力水平(4.2±0.8)、對疾病的控製感(3.7±0.9)等症狀明顯改善，而腹瀉(3.3±0.7)和常規藥物副作用(3.6±0.8)改善不大。

病人的結果

在CD患者中，在校正了人口統計學因素、吸煙狀況、IBD診斷時間和生物使用後，長期使用大麻與手術史的顯著OR預測相關(OR = 5.03, 95% CI = 1.45-17.46)。表5)．長期使用大麻的OR接近於當前吸煙的OR (OR = 5.71, 95% CI = 1.92-16.98)。正如預期的那樣，IBD診斷的持續時間也可以預測手術史。間歇性(偶爾)使用大麻與較高的手術率無關。

IBD住院風險與過去一年的年齡、病程和生物使用有關，但與煙草或大麻使用無關(表6)．

使用大麻的副作用

大多數大麻使用者都有副作用，焦慮、食欲增加、口幹、嗜睡和“興奮”(≥75%的使用者報告)，但在大多數情況下，這些影響的嚴重程度被評為輕微。11例(19.6%)患者表示需要“high”才能改善症狀，40例(71.4%)患者表示不需要這種“high”。

不使用大麻患者的特征

未使用大麻治療IBD的IBD患者被問及為什麼不使用大麻治療IBD，原因如下:58人(22.1%)認為對IBD中使用大麻的了解不夠，57人(21.6%)認為使用大麻治療IBD不科學，120人(45.6%)不想吸煙;53人(20.2%)認為大麻太貴，67人(25.5%)認為他們不知道在哪裏可以買到大麻;66人(25.1%)擔心會幹擾他們的其他治療，94人(35.7%)擔心大麻的副作用;77人(29.3%)不相信大麻對IBD有效，106人(40.3%)不知道大麻在這方麵的作用;33人(12.6%)被家人或朋友告知不要使用大麻，30人(11.4%)被醫生告知不要使用大麻;90名(34.2%)認為治療成功，不需要追加藥物。大多數不使用大麻的人，169人(64.3%)認為大麻應該合法化用於醫療用途，54人(20.5%)認為大麻應該對每個人合法化，而29人(11.0%)認為大麻不應該合法化。

討論

IBD患者自我服用大麻是經常發生的，但很少有定量或定性的數據存在。我們的研究表明，在我們的樣本組中，大麻的使用很常見，17.6%的患者使用或以前使用大麻治療IBD。因為我們的研究是一項自願和匿名的研究，重點是大麻的使用，這個數字可能被患者選擇參與和回答的誠實程度低估了。然而，有幾點表明結果是有代表性的。首先，考慮到這是一項關於敏感話題的自願和匿名研究，問卷的總體回複率很高。其次，在我們的研究中，表明終生娛樂使用大麻的患者數量與之前在加拿大發表的數據具有可比性。^{24，- - - - - -27}在其他西方人群中，IBD患者報告終身使用大麻或因IBD而食用大麻的數量與我們研究中發現的數量相當，這支持了我們數據的有效性。^28，29

使用大麻治療IBD的IBD患者數量與其他疾病報告的範圍相同。例如，在一項對82名鐮狀細胞病患者的研究中，31名患者報告終生使用大麻，16名(19.5%)報告使用大麻治療與疾病相關的疼痛。^30.同樣，在一項包括523名hiv陽性患者的研究中，27%的患者使用大麻來治療hiv相關症狀，其中90%以上的患者表示疼痛是主要的靶向症狀。³¹

盡管目前大麻的使用除特定批準的藥用用途外是非法的，但其在娛樂和醫療目的方麵的總體使用是重要的。Patton等人在加拿大成癮調查中報告稱，總體上44.5%的加拿大人承認他們一生中至少使用過一次大麻，本研究中約10%的人報告使用過大麻治療，這一數字與我們的IBD患者中44.2%的人一生中使用大麻，以及我們的IBD患者中17.6%的人報告使用大麻自我管理，僅略有不同。^24，25然而，沒有關於是什麼和/或誰促使病人服用大麻來解決他們的醫療問題的信息。據我們所知，我們的研究是第一個解決這個問題的研究。

我們的研究表明，大多數IBD患者通過鼓勵或與朋友、親戚、其他患者或媒體的互動來使用大麻，而衛生保健工作者和IBD支持團體發揮著微不足道的作用。因此，我們的大多數患者從私人渠道獲得大麻，隻有少數人得到了處方。目前，衛生保健提供者不建議用大麻素治療IBD，因為缺乏評估其療效和安全性的臨床試驗。

在我們的研究中，患者覺得使用大麻可以改善腹痛、腹部絞痛、關節痛和腹瀉。這與大麻製劑用於腹痛、腹部不適和腹瀉的曆史用途一致。更多關於使用大麻素作為鎮痛藥的最新數據已被報道用於類風濕性關節炎和神經性疼痛。^32，33

根據先前的基礎和臨床研究，大麻已知具有鎮痛、止瀉和抗炎作用。動物模型和人體研究表明，腹部疼痛和內髒痛覺過敏對大麻素激動劑有反應，^21，34，35這可能解釋了為什麼IBD患者報告大麻可以緩解他們的腹痛和腹部絞痛以及與關節炎相關的疼痛。大麻素還以一種強大的方式減緩齧齒動物的胃腸蠕動，這涉及到中央和外周大麻素受體。^36，37對於Δ-9-THC，大麻二酚和大麻色素，動物研究表明，這些大麻素在腸道炎症的動物模型中也會延遲胃腸道運輸。^{20.，38，39}在人類臨床試驗中也報告了運動速度減慢，^34，35因此，三分之一的患者認為他們的腹瀉在使用大麻後得到了改善，這是很好的共識。有趣的是，大麻在治療IBD症狀和與使用相關的副作用方麵的效果比類固醇更受歡迎，盡管這一發現可能因人們普遍厭惡使用類固醇而有所偏差。

在我們的研究中報告的症狀益處似乎是顯著的，大多數患者表示他們將繼續使用大麻，並會向其他患者推薦大麻。顯而易見的實質性好處還被強調為購買大麻所花的錢，這是不由醫療保險報銷的，而且事實上，大多數大麻使用者在使用大麻時如果不得不放棄駕駛，他們願意放棄駕駛。值得注意的是，如果科學報告證明這種方法不起作用，一半的患者將停止使用大麻。在這種情況下，有趣的是，如果臨床試驗表明大麻對IBD有效，那麼一大群不使用大麻的人將願意服用大麻。目前，大多數不吸食大麻的人不願意吸食大麻，因為他們不想吸食毒品，這個問題必須通過大麻領域未來的藥理學發展來解決。我們的研究發現，經常使用大麻的患者不希望停止使用它。目前尚不清楚這是否反映了對有效治療的堅持，還是一種成癮。這一點需要在前瞻性試驗中澄清，在進一步詳細說明之前，需要謹慎考慮。

我們的研究報告稱，在症狀評分較高的患者中，出於醫療目的使用大麻的比例更高，這一觀察結果可能受到患者因素的影響。然而，使用大麻的患者以前的乳糜瀉手術明顯更高。這項橫斷麵調查研究的目的不是為了確定因果關係;然而，該分析針對已知與較高手術率相關的其他因素進行了調整，包括疾病持續時間、吸煙、生物製劑的使用(反映疾病的嚴重程度)和社會經濟因素。疾病嚴重程度較重的患者可能會使用大麻來治療症狀，或者盡管大麻對疾病本身沒有生物學作用，導致並發症增加。這種影響以前被建議用於其他症狀導向的影響，例如，與更糟糕的結果相關的麻醉劑。另外，使用大麻可能會惡化IBD的預後，導致更多的手術和住院治療。如前人所示，我們的研究表明吸煙也會惡化CD的預後。^40，41在我們的回歸分析中，目前的煙草和長期使用大麻都與之前手術的幾率增加5倍獨立相關。當從大麻使用和手術的關聯中得出結論時，必須仔細考慮我們的研究並沒有將大麻使用與手術的時間聯係起來;因此，我們不知道大麻是在手術前還是手術後使用的。在這種情況下，其他人發現，在開始使用大麻後，使用大麻與較少的外科手術有關，盡管這一觀察是回顧性的，與本研究一樣是不受控製的。²²需要前瞻性臨床試驗來闡明這種關聯的確切意義。在那之前，這種聯係必須被認為是潛在的有害的。我們的研究還表明，大麻使用者的疾病活動性更高，腹部和關節疼痛更嚴重，這可能表明病情更嚴重的患者傾向於使用更多的大麻，但再次，需要前瞻性臨床試驗來闡明這些關聯。

吸食大麻可能影響手術風險的潛在病因尚不清楚。另一項針對丙型肝炎患者的研究表明，與不吸煙者相比，吸食大麻會導致肝纖維化的進展。⁴²如果大麻是促纖維化的，它可能會加劇IBD纖維狹窄，這通常是無法接受藥物治療的，需要手術。鑒於這一發現，在缺乏前瞻性對照臨床數據評估使用大麻的有效性和安全性的情況下，醫生應告知患者使用大麻可能對其乳糜瀉產生的潛在不良影響，這需要進一步的研究來澄清。此外，由於我們的研究表明，IBD患者使用大麻的比例很高，醫生應該特別詢問他們的患者是否使用大麻。

副作用和副作用的頻率與其他研究報告的結果一致。有趣的是，大麻本身是相對安全的，其治療指數高達40000:1，這意味著人們需要服用比產生治療效果的劑量高得多的大麻才能達到毒性閾值。⁴³然而，這篇綜述報告了與使用大麻相關的高副作用率，在個別研究中高達80%。⁴³這與我們研究中報告的副作用數字相吻合，但必須指出的是，相當多的患者將這些副作用評價為輕度或中度，而不是嚴重。盡管如此，我們的患者也表示，特別是頻繁發生的中樞副作用限製了大麻的使用，並阻止了大麻素的臨床試驗。然而，大麻的一些主要作用也被認為是有益的(例如，刺激食欲)，這與我們的調查報告一致。^31，44在IBD的背景下，必須考慮到刺激食欲和我們人群中報告的體重增加可能是有益的，甚至是疾病改善的跡象，就像其他與厭食症相關的疾病報告的那樣，體重增加是目標。例如，在研究與艾滋病或癌症相關的厭食症或消瘦的研究中，得出的結論是，大麻改善了食欲和情緒，穩定了體重，從而提高了這些患者的生活質量。^{31，44，- - - - - -46}

鑒於某些局限性，我們的研究必須仔細解釋。我們的隊列代表了一個三級轉診中心的單中心人群，這可能導致了轉診偏倚。連續就診的IBD患者進行招募，而不是通過隨機抽樣。參與是自願和匿名的，這可能導致了對大麻使用活躍率的低估;不過，終生使用者的數量與加拿大人口相當，這表明自願參與的影響很小。此外，如果患者誇大大麻的感知效果並最小化副作用，可能會發生報告偏差。此外，更客觀的不良事件(即以前住院和手術)在大麻使用者中更高。報告偏倚也可能是大麻無反應患者數量少的原因，因為從大麻中沒有獲益的患者可能選擇了不反應。針對這一選定的患者群體將具有挑戰性，應進行更大規模的隨機臨床調查。

值得注意的是，在我們的單中心研究中，大多數IBD患者在使用者組(96.4%)和非使用者組(87.5%)中都是白人血統。這與卡爾加裏的普通人口不同，卡爾加裏的白種人占73.8%。這是否反映了白種人的IBD發病率較高或獲得醫療保健的機會更好，仍然是推測性的，我們的研究無法回答。此外，我國人口的使用模式可能不同於其他民族和其他遺傳和文化背景的其他群體。需要在其他國家進行類似的研究，以闡明其他人群中IBD患者的大麻使用模式。

總之，相當數量的IBD患者自我服用大麻來治療與IBD相關的症狀。特別是那些認為自己的IBD更嚴重、住院或做過手術的患者使用了大麻。患者表示，使用大麻可以緩解腹痛、腹部絞痛、關節痛和腹瀉。最後，醫生應該詢問他們的IBD患者是否使用大麻，因為IBD患者自我服用大麻的比例很高。此外，他們應該教育他們的患者，沒有證據表明大麻對IBD有幫助，並可能惡化預後，類似於與煙草使用相關的惡化。總的來說，這項調查表明，盡管患者從大麻素中獲益，但他們的結果可能更糟。也許，這是由於大麻的使用掩蓋了持續炎症的症狀。大麻素可能隻是患者采取的導致較差結果的對症治療的一個例子。這種關係應該與患者服用的其他“流行”補充和替代藥物進行探討。因此，有必要進行未來的臨床試驗，以確定IBD患者的症狀獲益是否在隨機、安慰劑對照的盲法研究中成立，或者大麻使用是否與更糟糕的臨床結果相關。

致謝

作者感謝卡爾加裏大學健康科學中心，消化內科門診前台工作人員對問卷分發的支持。作者感謝Piotr Oprocha，波蘭克拉科夫科技大學應用數學學院;以及波蘭克拉科夫雅蓋隆大學數學與計算機科學學院Piotr kocielniak對統計分析的支持。

作者的貢獻:研究概念與設計、數據分析與解讀、稿件撰寫與修改:斯托爾m。研究理念與設計及文章的批判性修改:S.德夫林，G. G.卡普蘭，R.帕納喬內。研究概念與設計、數據分析與解釋、文章批判性修訂:c·n·安德魯斯。所有作者都批準了所提交的條款草案定稿。

參考文獻

作者指出