摘要
本研究評價了微粉棕櫚酰乙醇酰胺(PEA-m)治療在減輕糖尿病伴周圍神經病變患者疼痛症狀方麵的效果。PEA-m是n -酰基乙醇胺家族的一種脂肪酸酰胺，給予30名患有痛苦的糖尿病神經病變的糖尿病患者(300 mg，每天兩次)。在治療開始前，在30天和60天後評估以下參數:使用密歇根神經病變篩查儀評估糖尿病周圍神經病變的疼痛症狀;用總症狀評分評價糖尿病神經性疼痛的特征症狀強度;以及神經性疼痛症狀量表中神經性疼痛不同亞類的強度。還進行了血液學和血液化學測試，以評估代謝控製和安全性。統計分析(ANOVA)顯示疼痛嚴重程度顯著降低()及相關症狀()由密歇根神經病篩查儀、總症狀評分和神經病疼痛症狀量表評估。血液學和尿液分析未發現任何與PEA-m治療相關的改變，也未報告嚴重不良事件。這些結果表明PEA-m可以被認為是一種有前途的、耐受性好的治療糖尿病周圍神經病變患者症狀的新療法。
1.簡介
神經性疼痛是糖尿病神經病變的常見和嚴重並發症，顯著影響患者的生活質量，特別是睡眠和日常活動[1］．超過50%的糖尿病患者患有周圍神經病變，而受周圍神經病變影響的患者中有一半是糖尿病患者。遠端對稱感覺運動神經病變是最常見的糖尿病神經病變。臨床表現以疼痛症狀為特征，常伴有夜間發作，表現為深、尖、刺痛，灼痛伴痛覺過敏/異源性痛，常伴有敏感度進行性降低[2，3.］．疼痛性糖尿病神經病變的病理生理機製尚不清楚;最近的證據表明，除血糖控製和疾病持續時間外，還涉及多種複雜因素，如血糖降低可能在調節初級感覺神經元興奮性和疼痛敏感性中起作用的通道活動[4］．
即使血糖控製良好，糖尿病患者也無法預防神經病變的發生，這表明促炎介質分泌失調可能是神經性疼痛症狀發病的基礎。事實上，這些介質獨立於初始代謝刺激，並由於其多效性作用，影響中樞和外周神經係統的膠質和神經元細胞穩態。它們由常駐組織細胞或浸潤細胞分泌，如巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞[5］．考慮到這些介質對神經纖維的結構和功能特性的影響，調節其釋放的幹預措施代表了緩解糖尿病周圍神經病變疼痛症狀的一種可能的治療方法。大量研究表明，棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)是n -酰基乙醇胺家族的一種脂肪酸酰胺，能夠對中樞和外周神經係統以及免疫細胞中的幾個分子靶點發揮重要的鎮痛、抗炎和神經保護作用。PEA被認為通過“autacoid局部炎症拮抗”(ALIA)效應下調肥大細胞脫顆粒[6］．相反，“伴隨效應”假設PEA通過增強由內源性大麻素或其他類內源性大麻素分子施加的抗炎和抗傷害作用而起作用。PEA增強了大麻素CB1和CB2受體和/或瞬態潛在香草素受體1型通道上的大麻酰胺作用，但對這些受體沒有明顯的親和力[7- - - - - -10］．然而，在一項研究中，在糖尿病神經性疼痛大鼠模型中，瞬時潛在香草酸受體1型表達的小感覺神經元不參與異常痛的發展[11］．PEA的某些抗炎和抗痛覺過敏作用也可能是由過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPAR-)的直接激活介導的)通過激活渠道(12- - - - - -14］．PEA還可能與PPAR家族的其他成員相互作用，以激發其抗炎活性[15，16］．此外，據報道，PEA誘導神經類固醇的從頭合成作用於氨基丁酸酸這些受體反過來又有助於疼痛感知，包括氯離子向內流動[17，18］．PEA的抗炎和鎮痛特性也在慢性和/或神經性疼痛中被觀察到。PEA作用被認為是通過肥大細胞和小膠質細胞起作用的，這些非神經元細胞群涉及神經免疫穩態的維持和炎症過程的發展[19- - - - - -23］．在糖尿病實驗模型中給予PEA可有效緩解神經性疼痛而不改變血糖狀態[24］．
在大量患有與各種病因相關的神經性疼痛的患者中獲得的臨床結果，為微粉PEA (PEA-m顆粒大小2,0 ÷ 10,0)的抗炎和鎮痛作用提供了充分的支持μ米)(25- - - - - -32］．這些發現支持了PEA-m治療活性獨立於疼痛病因的觀點，但它與具有多種疾病共同底物(肥大細胞和小膠質細胞)的機製有關[33］．考慮到這些藥理學和臨床證據，本研究旨在評估PEA-m對糖尿病周圍神經病變患者疼痛症狀的影響。
2.材料與方法
2.1.病人
這些患者是從參加movi . i.s的糖尿病患者中挑選出來的。Giarre(意大利卡塔尼亞)的onus保健中心。具體的納入/排除標準如下。
保健中心接收被診斷患有各種慢性疾病(代謝障礙、呼吸係統疾病等)的患者，由醫學專家進行持續/定期監測和臨床控製。從該人群中篩選出30例確診為II型糖尿病並伴有周圍神經病變疼痛症狀的患者。患者入選基於以下標準:診斷為2型糖尿病;滿意的代謝補償;密歇根神經病變篩查儀(MNSI，評分> 2)判斷存在中度疼痛性糖尿病神經病症狀[34，35]，並通過神經係統檢查和總症狀評分(TSS)驗證，以確認是否存在特征性神經病變症狀[36］．排除的患者為非II型糖尿病;非代償性代謝綜合征;MNSI評分顯示的邊緣性或嚴重的神經病症狀;糖尿病以外疾病引起的周圍神經病變。同樣被排除在外的患者被判斷為不可靠或不符合治療要求。
根據建立的良好臨床實踐指南，研究方案被傳達給movi . i.s的衛生保健管理人員。Onlus。這項研究是根據《赫爾辛基宣言》及其修訂本所規定的倫理原則進行的。所有符合條件的患者都被正確告知了這項研究，並給予了參與研究的書麵知情同意。
2.2.研究設計
這是一項開放標簽研究，所有患者均接受PEA-m (Normast 300mg，每日2片;Epitech Group srl, Saccolongo，意大利)60天。如果他們有其他合並症，他們被允許繼續他們的常規治療。
2.3.參數評估
在招募時，所有患者都進行了全麵的病史、臨床和神經係統檢查以及實驗室檢查(血液學、血液化學)。特別注意糖尿病周圍神經病變的體征和症狀。為此，我們使用MNSI評分(一份評估糖尿病周圍神經病變症狀的問卷[35])，提供了一種有效的、非侵入性的糖尿病神經病變測量方法。TSS用於評估症狀的強度和頻率，如神經性疼痛、灼燒感、感覺異常和麻木/缺乏敏感性。最後，通過神經性疼痛症狀量表(neuropathic pain Symptom Inventory, NPSI)深入分析神經性疼痛的各種表現。後者描述了不同類別疼痛症狀的強度以及陣發性疼痛的持續時間和危機程度。NPSI還允許將各種疼痛症狀分組為亞類，如自發性淺表灼痛、深度自發性壓迫痛、陣發性疼痛和誘發性疼痛(感覺異常/感覺異常)，這些都是神經性疼痛的最佳特征。最後一項分析提供了關於個體疼痛特征的詳細信息，對量化治療反應也非常敏感[37，38］．這些評估在治療開始前(基線，T0)進行，在治療30天(T30)和60天(T60)後再次進行。治療結束一個月後(T90)，所有患者都接受了隨訪，使用TSS和MNSI評估他們的一般臨床情況。
在治療期間，通過監測不良事件的發生和/或報告以及在基線和治療結束時進行的血液學和血液化學/尿檢來評估PEA的安全性和耐受性。
2.4.統計分析
對與疼痛症狀評價相關的數據進行重複測量的方差分析(ANOVA)。統計學意義為．McNemar試驗用於評估基線和治療結束時進行的血液學和血液化學分析。
3.結果與討論
30例患者，男性15例，女性15例，年齡在53 - 86歲之間受II型糖尿病影響(平均發病時間年)和抱怨神經性疼痛症狀的人在2010年3月至11月之間參加了這項研究。患者病史顯示存在以下共病:高血壓，46%;心髒病,10%;慢性阻塞性肺疾病、帕金森病和多發性硬化症占3%。96.7%的患者完成了研究(29例);一名患者在治療開始10天後退出，理由是過度嗜睡。
數據的統計分析(ANOVA)表明，微粉PEA治療可在30天後顯著減輕糖尿病神經病變的疼痛症狀。事實上，在治療結束(T60)之前的各個觀察點，MNSI、TSS和NPSI獲得的中值與基線(T0)相比有所下降，證實了顯著的衰減(疼痛症狀的強度和存在(圖1)．每種症狀的TSS評分的變化也分別進行了分析。從該評估中獲得的結果證實，治療60天後，同樣顯著降低()與個別症狀(即疼痛、灼燒、感覺異常和麻木)發生的強度和頻率有關(圖2)．NPSI詳細評估了不同類型的神經性疼痛症狀，證實了顯著的(PEA-m在減輕整體神經性疼痛和個別亞類(如自發性淺表疼痛、深度自發性疼痛、陣發性和誘發性疼痛以及感覺異常/感覺異常)強度方麵的效果(圖3.)．此外，在停止治療一個月後(T90)進行的MNSI和TSS顯示了所取得的效果的持久性(圖1而且2)．Tukey Kramer校正試驗顯示無顯著差異()2)．TTS症狀的總體評估(圖1， Tukey Kramer校正試驗)顯示T60和T90之間顯著增加()的全球平均值，但該數值仍顯著較低()高於基線(T0)，並與T30時的值相當()．使用McNemar試驗，血液學和血液化學/尿液分析顯示，使用微粉PEA治療沒有任何變化，也沒有任何不良事件。
神經性疼痛是由體感覺係統受損或疾病引起的。多達7%至8%的西方人口受到影響，5%的人可能病情嚴重。糖尿病和其他代謝疾病是引起疼痛性周圍神經病變的常見原因。神經性疼痛很難治療，隻有不到一半的患者從目前主要由阿片類藥物和非甾體抗炎藥物組成的治療方法中獲得部分緩解[39］．神經性疼痛的治療選擇應始終考慮除治療本身的療效、安全性和耐受性外，與其他伴隨治療相互作用的可能性[40］．
人們越來越重視小膠質細胞和肥大細胞在神經性疼痛中的作用。因此，小膠質細胞和肥大細胞激活的藥理學衰減代表了一種有前途的治療途徑，其中神經性疼痛是主要因素[41］．我們現在意識到，由於不同類型的組織損傷或炎症反應和痛覺纖維的刺激，體內存在參與內源性保護機製的分子。在這種情況下，n -酰基乙醇胺PEA在神經係統中含量豐富，並產生“隨需應變,"在過去15年裏，關於其抗炎作用的研究論文數量顯著增加[13］．PEA的一個關鍵作用可能是在麵對諸如炎症等外部應激時維持細胞內穩態。與此同時，在病理情況下，PEA內源性產生不足以控製隨後的炎症級聯反應。在這種情況下，外源應用PEA可能是有益的。事實上，如前所述，許多臨床前研究表明PEA對慢性和/或神經性疼痛，以及患有與各種病因相關的神經性疼痛的患者具有抗炎和鎮痛作用[22］．目前研究中提出的結果表明，PEA-m治療可在30天後顯著減輕糖尿病神經病變的疼痛症狀。在各個觀察點，MNSI、TSS和NPSI的中值與基線相比有所下降，直到60天後治療結束，無不良副作用。該試驗的局限性在於其開放標簽性質和患者群體較小。盡管有這些警告，我們相信我們的結果值得在安慰劑對照雙盲研究中進行進一步的調查。
利益衝突
作者聲明，本文的發表不存在任何利益衝突。