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作者的從屬關係
相應的作者
塞巴斯蒂安·施米裏克醫生
Klinik神經內科主任
Märkische Kliniken GmbH, Kliniken l denscheid
Paulmannshöher Str. 14, DE-58515 l denscheid(德國)
電子郵件Sebastian.Schimrigk@klinikum-luedenscheid.de
關鍵詞:四氫大麻醇神經性疼痛安全長期多發性硬化症Dronabinol臨床試驗
與多發性硬化症(MS)相關的神經性疼痛(NP)症狀的治療往往不足。然而,大麻仍然很少用於治療疼痛。本臨床試驗旨在顯示大麻酚的正獲益-風險比。240名患有中樞NP的MS患者進入了一項為期16周的安慰劑對照iii期研究,隨後是32周的開放標簽期。100名患者持續治療了119周。主要終點是16周治療期間疼痛強度的變化(11分數值評定量表)。安全性是根據不良反應(ARs)、依賴跡象和濫用來評估的。在16周的時間裏,大麻酚治療和安慰劑治療的疼痛強度分別降低了1.92和1.81分。p= 0.676)。雖然與安慰劑相比,屈大麻酚組ARs患者比例更高(50.0% vs. 25.9%),但長期使用屈大麻酚組ARs患者比例下降(26%)。沒有濫用藥物的跡象,隻發生了一例可能的依賴病例。試驗結果表明,屈大麻酚是一種安全的長期治療選擇。
©2017作者由s . Karger AG, Basel出版
大麻及其衍生物在醫療用途方麵有著悠久的傳統,用於治療各種適應症。大麻素主要作用於大麻二酚1和CB2受體主要位於中樞神經係統和其他組織,如肺、肝和免疫細胞。
鎮痛是大麻素的藥理作用之一。因此,醫用大麻及其純化活性化合物,特別是(-)反式-Δ9-tetrahydrocannabinol(屈大麻酚)可用於治療慢性疼痛[1,2]。對多發性硬化症(MS)等自身免疫性疾病引起的中樞神經性疼痛(CNP)的治療仍有很高的未滿足的醫學需求[3.-5]。對於CNP患者的一個亞組,疼痛緩解不足或無法忍受的副作用發生在既定的口服治療方案,如三環抗抑鬱藥,血清素-去甲腎上腺素再攝取抑製劑,鈣通道α2-δ配體和阿片類藥物[3.,4]。在這一適應症中,已經進行了幾項以大麻為基礎的治療方法(含屈大麻酚和/或大麻二酚[CBD])的臨床試驗。Svendsen等人的一項短期臨床試驗[6結果表明,屈大麻酚具有臨床相關的鎮痛作用,耐受性好。羅格等人。[7]提供的證據表明,在使用含有屈大麻酚和CBD的以大麻為基礎的藥物治療4周後,可以安全有效地減少疼痛和睡眠障礙。Langford等。[8在治療了33周的患者中,口服大麻酚/CBD噴霧劑未能顯示出療效,而verum和安慰劑的不良事件(ae)發生率相似。調查各種適應症的臨床試驗顯示了大麻藥物的長期效果。這些研究持續了38周到3.5年,結果顯示沒有重大的安全問題,耐受性總體良好[9-16]。盡管如此,討論大麻的醫療用途仍存在爭議。特別是,關於精神藥物副作用、藥物濫用和潛在依賴的爭論仍在進行中,沒有足夠的數據可以進行詳細的風險評估。
為了解決這些開放性的安全性問題,我們進行了一項臨床試驗,以顯示屈大麻酚治療多發性硬化症和CNP患者的有效性和長期安全性。
該研究已在美國和歐盟臨床試驗數據庫注冊(NCT00959218;2006-004255-38),並通過了德國和奧地利主管當局和適用的倫理委員會的批準。所有患者在入組前均給予書麵知情同意。
患者年齡18-70歲,符合麥當勞標準[17根據患者報告,有穩定的疾病症狀和中度至重度最大疼痛區CNP至少3個月(疼痛≥4的數值評定量表[NRS])。CNP被定義為由中樞神經係統的原發性病變或功能障礙引發或引起的。主要排除標準為任何外周疼痛綜合征、既往存在的精神障礙、嚴重心髒疾病或已知的藥物濫用。如果至少3個月前開始使用穩定劑量的阿米替林和加巴噴丁繼續治療,並允許口服曲馬多作為急性疼痛發作的搶救藥物。在長期隨訪中,既沒有搶救用藥,也沒有限製伴隨用藥。研究者是有治療多發性硬化症經驗的神經科醫生或疼痛專家,他們在參加試驗前接受了關於多發性硬化症和疼痛診斷的標準化培訓。
第一階段持續16周,采用隨機、雙盲、安慰劑對照平行組設計,隨後是32周的開放標簽期(圖2)。1)。一組患者參加了長達96周的開放標簽長期安全隨訪。雙盲和開放標簽期從4周的滴定期開始,以確定患者特異性耐受劑量。劑量每5天增加2.5毫克,達到每日劑量在7.5至15.0毫克之間。
在2周的篩選期(S)後,患者被隨機分配並納入雙盲期,其中包括4周的滴定期(虛線),患者在此期間確定其個人耐受劑量(最大15mg /天曲大麻酚或安慰劑),隨後是12周的維持期。之後,患者進入開放標簽期,包括4周的雙假滴定期(虛線),隨後是32周的維持期。一個亞組在計劃長達96周的開放標簽長期安全隨訪中繼續進行大麻酚治療。每個新時期的開始都用箭頭表示。*部分患者未直接進入長期隨訪,在繼續治療前有短暫休息(計劃持續時間≤31天)。**由於療效不顯著,長期安全隨訪過早終止,最長治療時間為119周。
在第一階段,根據計算機生成的隨機化代碼,患者以1:1的比例隨機分配到曲大麻酚或安慰劑組。將裝有4個藥箱的塊包分發到各站點,並按時間順序從每個站點可用藥物數量最低開始分配給患者。
在整個臨床試驗期間,對參與研究的患者、調查人員和工作人員保持盲法。
主要療效觀察工具為疼痛強度的11分NRS(0 =無疼痛至10 =可想象的最強疼痛)和SF-36生活質量問卷[18,19]。
雙盲期的主要終點是最長16周內從基線疼痛強度到平均每周疼痛評分的平均變化。患者在第1周的疼痛強度回顧性評分作為基線值。在雙盲和開放標簽期間,患者每天在日記中評估NRS,長期隨訪期間每4周評估一次。
患者在治療16周和48周後隨機評估他們的生活質量。在長期隨訪中,分別於治療開始、每24周和治療結束時評估生活質量。
在安全性分析方麵,定期評估生命體征、實驗室參數、(嚴重)不良反應(SAEs)包括(嚴重)不良反應(SARs)。在隨機化之前,在56周、96周和治療結束時進行心電圖記錄,以排除嚴重心髒病患者,以進行安全性評估。所有ae按照MedDRA (version 12.0)進行分類。
此外,患者對整體耐受性進行了4分評定量表(1 =非常好,4 =差)。如果研究藥物的攝入被中斷,研究者記錄戒斷症狀,如坐立不安、易怒、睡眠幹擾、食欲下降、出汗過多或其他藥物依賴相關症狀。在長期隨訪期間,藥物依賴和濫用記錄在開始時,每24周和治療結束時。透過個案報告表格查詢,記錄藥物依賴及濫用情況。研究者記錄了患者除了渴望治療效果外,是否對大麻酚有渴望。此外,他還記錄了如果患者反複獨立服用比指定劑量高得多的藥物,以達到欣快或陶醉的愉悅感覺。這些事件被認為是依賴和濫用的跡象。根據瓶重對屈大麻酚的消耗量進行了分析。
樣本量計算基於Svendsen等人的試驗。[6]。預期主要終點的效應值為ε = 1/2.4 = 0.42。假設平均組差d = 1.0,標準差s = 2.4,則組樣本量為(n= 91例患者(試驗功率>80%;I型誤差α = 0.05)。關於退出人數,每次治療的患者人數為120人。
安全性和耐受性的評估基於安全性可評估人群(SEP),並在治療組之間進行描述性比較。療效參數基於全分析集(FAS)。
根據患者每日評估得出的平均每周疼痛強度(NRS),計算主要終點與基線的平均變化。用2個樣本評估治療差異t檢驗(α = 0.05;雙向的;95%可信區間)。
采用Wilcoxon-Rank和檢驗計算SF-36總分相對於基線的絕對變化。描述性統計細節可用於每個項目,子量表和總結措施。
結果為包括SD在內的平均值。
臨床試驗於2007年6月至2010年3月進行。SEP納入240例患者(verum: 124例,安慰劑:116例;無花果。2)。在雙盲和第一個開放標簽期,FAS包括238例患者(verum: 124,安慰劑:114)。長期隨訪期間,SEP組100例,FAS組99例。
顯示患者在不同研究時期對治療組的分配情況。中間部分給出了每個治療組每個時間段的患者人數。在左側和右側列出了退出的原因(一個患者可能有多個原因)。右邊的箭頭表示不同的研究階段及其持續時間。*隨機化後出現的標準,代表排除標準,例如,服用不允許的伴隨藥物。
在基線人口統計數據方麵,兩個治療組之間沒有相關差異。隨機分組時的平均年齡為47.7±9.7歲,其中72.9%為女性1)。NRS基線值分別為6.4±1.49 (verum)和6.74±1.41(安慰劑)。開放標簽期開始時,先前接受安慰劑治療的患者疼痛強度為4.92±2.04,先前接受verum治療的患者疼痛強度為4.48±2.04。長期隨訪患者平均年齡48.4±9.1歲,女性占72.0%;開始時平均NRS為3.4±2.1。
患者人口統計數據和安全性可評估人群的基線特征
在雙盲期間,verum組39.5%的患者和安慰劑組44.0%的患者服用了允許的鎮痛藥,最常見的是加巴噴丁(20.8%的患者)。除了已經確定的伴隨藥物外,15.5%的患者在開放標簽期間需要額外的鎮痛治療。長期隨訪中,32例患者(32%)同時使用鎮痛藥,其中加巴噴丁26例。
主要終點“從基線到平均1-16周疼痛強度的平均變化”與屈大麻酚(1.92±2.01;30%)和安慰劑(1.81±1.94;27%),差異無統計學意義(p= 0.6760;無花果。3.)。兩組所觀察到的疼痛減輕均具有臨床相關性[19]。在長期隨訪中,疼痛強度保持在較低水平(範圍2.5-3.8)。
顯示雙盲(0-16周)和開放標簽期(16-48周)的平均每周疼痛強度(NRS)。在每個周期開始時,進行4周的滴定期(T1, T2)。平均每周疼痛強度在前16周顯著下降,並在開放標簽期間繼續下降。
相應地,從基線到治療結束的雙盲期間,兩組的生活質量評估(SF-36)均有明顯改善(身體成分總結:verum: -3.50,安慰劑:-3.18;心理成分總結:verum: -2.69,安慰劑:-0.60)無顯著差異。在長期隨訪中,單項成績沒有明顯的下降,而身體成分總結和精神成分總結均有輕微的改善。
患者暴露於屈大麻酚平均日劑量12.7±2.9 mg(範圍0-15.9 mg),平均持續時間382.0±234.6天(範圍0-831天)。
在長期隨訪中,19例患者暫時增加劑量,24例患者暫時減少劑量(可能有多次計數),63例患者未改變劑量。
在雙盲和開放標簽期間,92.9%的患者至少經曆一次AE。
在雙盲期,曲大麻酚組發生ae的患者比例高於安慰劑組(表2)2)。發生SAEs的患者比例較低。與安慰劑組相比,verum組更頻繁地觀察到ar。非典型肺炎非常罕見,僅在3例患者中發生(煩躁不安、便秘、既往神經性疼痛加重、NP;表格2)。
ae摘要一個, sae, arb雙盲、開放標簽和長期隨訪期間的非典型肺炎
在開放標簽期間,從安慰劑轉向verum的患者比繼續verum治療的患者經曆了更多的ae (407 vs 329)。這種不平衡也反映在轉而使用屈大麻酚的患者發生ar的比例(46.6%)高於繼續使用屈大麻酚的患者(23.4%)。盡管與前32周開放標簽期相比持續時間更長,但長期隨訪中ae的數量較低(表2)2)。36例患者因不良事件終止研究,其中26例被認為可能相關(1例服用安慰劑),其中7例嚴重不良事件。在這36例患者中,隻有2例在長期隨訪中過早終止試驗(圖2)。2)。長期隨訪的53例ar中,16例ar恢複,4例ar伴有後遺症,26例ar仍在進行中,8例ar在數據庫鎖定時預後未知。試驗期間無死亡病例。
由於滴定至最大耐受劑量,大多數ae和ar發生在雙盲或開放標簽期的4周滴定期。4)。此外,雙盲期服用verum的患者在第二次滴藥時,ae和ar顯著增加(雙假組,第17-20周,圖2)。4a). SAEs和SARs的發生沒有時間依賴性(圖2)。4)。
多大麻酚誘導的(嚴重)不良反應(SAEs)和(嚴重)不良反應(SARs)由發生時間來說明。總的來說,ae和ar的數量隨著時間的推移而減少,SAEs和SARs的發生沒有時間依賴性。一個顯示了在雙盲和開放標簽治療的前32周,接受大麻酚治療的患者發生SAEs和SARs的時間過程。大多數ae和ar發生在第一次滴定期間(T1, 1-4周,曲大麻酚滴定)和第二次滴定期間(T2, 17-20周,雙假安慰劑滴定)。b顯示了從服用安慰劑到服用大麻酚的第一周(第17周)開始,從服用安慰劑到服用大麻酚的患者發生SAEs和SARs的時間過程。大多數ae和ar發生在滴定期(T2, 17-20周,曲大麻酚滴定)。
在前2個試驗期間,屈大麻酚組最常見的ARs相似,但在長期治療期間發生了變化(表2)3.)。
雙盲和開放標簽期間最常見的急性呼吸道感染(占所有急性呼吸道感染的5%)總結
在所有3個試驗期後,患者的總體耐受性評估大多為非常好或良好(雙盲期:verum: 84.5%;安慰劑:95.6%;開放標簽期:85.2%;隨訪期:93%)。
在雙盲和開放標簽期間,未觀察到生命體征、血壓、心率和體重的臨床相關變化。血液學和生化分析均未發現任何臨床相關的差異或趨勢。在長期隨訪中,生命參數無顯著差異,無臨床相關的實驗室異常。在治療結束時,90%的患者可以通過臨床和心電圖明確排除嚴重心髒疾病的存在。8%的患者數據缺失。
大多數患者在停止研究藥物治療後沒有出現戒斷反應:隻有6例患者在開放標簽期後出現戒斷症狀,4例患者在長期隨訪後出現戒斷症狀(表1)3.)。症狀描述為睡眠障礙、興奮性、神經緊張和NP升高。
在長期隨訪期間,調查人員定期評估藥物依賴和濫用的診斷標準。僅1例患者有輕度藥物依賴跡象。沒有病人有濫用藥物的跡象。
這項臨床試驗表明,在16周的曲大麻酚和安慰劑治療期間,平均疼痛強度有臨床相關的降低,兩組之間沒有統計學上的顯著差異。
盡管使用屈大麻酚的總體治療持續了119周,但發生嚴重和嚴重的ARs是罕見的。雖然在前16周內,與安慰劑相比,曲大麻酚組的ARs發生率更高,但在長期隨訪期間,受ARs影響的患者比例降至26%。
這些結果表明,曲大麻酚是一種安全的長期治療選擇,與標準治療相比,在MS和CNP患者中引起的副作用數量相似。
斯文森等人先前進行的一項臨床試驗。[6服用屈大麻酚的療效優於安慰劑。指南推薦的其他治療CNP的藥物在減輕疼痛方麵通常並不比屈大麻酚更有效[20.-29]。然而,對於某些物質,臨床試驗表明優於安慰劑。
除鎮痛作用外,屈大麻酚還具有鎮靜、解痙、抗炎和抗焦慮作用[30.,31]可能有助於改善NP患者的生活質量,這是總體治療目標。有趣的是,生活質量評估顯示,在前16周,兩個治療組都有相關的改善。長期隨訪顯示SF-36單項指標隨時間無明顯惡化。相比之下,對脊髓損傷所致CNP患者進行標準治療的2項臨床試驗,一項使用普瑞巴林,另一項使用度洛西汀,僅在SF-36疼痛域有顯著改善,而其他一些域的情況甚至惡化[23,27]。這些結果強調了屈大麻酚對患者總體生活質量的積極和全麵的影響。
患者的生活質量也可能受到副作用的影響,這對於中樞作用物質來說通常是很常見的。在我們的研究中,ARs患者的比例在開始時最高,在曲大麻酚治療期間下降。最初ARs的高數量是由於滴定期和假定患者的高期望[32],這一現象在另一項使用屈大麻酚的臨床試驗中也觀察到了[6]。
大多數ae和ar不嚴重,輕度至中度強度。目前用於治療CNP的藥物試驗的安全性數據表明,它們在一定程度上甚至比大麻酚更有害[20.,21,25,26,28,29]。
在我們的試驗中,最常見的ARs屬於SOC“神經係統紊亂”,其次是“一般紊亂和給藥部位狀況”。將我們的安全性結果與其他研究進行比較是具有挑戰性的,因為研究藥物的ae編碼和因果關係經常缺失或不透明地發表。然而,對現有數據的綜合評估顯示,普瑞巴林主要影響相同的soc,而且可能有全身副作用[20.,33,34]。綜上所述,不同治療方案引起的各種副作用[20.,25,27,29,33-35應該引導醫生在個案的基礎上做出決定,特別是對於聯合治療。
對於慢性疼痛,短期副作用本身可能不起作用;甚至耐受、成癮和戒斷症狀也可能由於長期使用而出現。史密斯(36引起了人們對大麻素可能產生的長期副作用的擔憂,比如耐受性和成癮性。在本試驗的長期隨訪中,對屈大麻酚誘導戒斷症狀、依賴、濫用和耐受性的可能性的評估沒有顯示出負麵的暗示。盡管服用屈大麻酚的時間很長,但隻有10例患者出現短暫的戒斷症狀。此外,沒有濫用的證據,隻有1名患者表現出輕微的依賴跡象。長期攝入相對穩定劑量的屈大麻酚表明沒有產生耐受性。
目前用於該適應症的其他藥物,如普瑞巴林和阿片類藥物,有較高的濫用和依賴可能性,並且在停止治療後也可能引起戒斷症狀[34,37]。醫生在開處方時需要麵對這個問題,尤其是長期用藥時。
試驗設計、入組和排除標準遵循研究進行時可用的“用於治療神經性疼痛的藥品臨床研究指南”[38]。該試驗的長期隨訪時間甚至比推薦的更長(長達69周而不是52周)。然而,這項試驗有一些局限性。自從這項研究進行以來,人們對多發性硬化症患者的不同疼痛類型有了新的認識。此外,腦和脊髓神經損傷引起的NP患者還伴有肌肉、肌腱、韌帶和軟組織損傷引起的痛覺性疼痛[39]。像肌筋膜疼痛這樣的特殊亞型導致了一個複雜的畫麵,這可能會阻礙患者對疼痛的正確區分和評估。同時,由於缺乏明確的界限,本試驗中使用的國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)對CNP的定義存在爭議。神經痛現被重新定義為“因影響體感係統的損傷或疾病而直接引致的疼痛”[40]。現有文獻證實所選劑量限製為15毫克[6,41]。然而,這似乎是不夠的,因為在我們的研究中,72.5%的患者在雙盲期間滴定到這個限度。今後應考慮更高的劑量限製。該試驗的另一個限製是明顯的安慰劑鎮痛,它是由類似的神經生物係統介導的,作為特定藥物治療的目標。也有人提出內源性大麻素係統對安慰劑鎮痛的貢獻[42]。眾所周知,期望、行為條件和密切的醫患關係會增加安慰劑的反應[32,43]。所有這些參數都可能受到研究條件的影響。一項對CNP患者安慰劑反應的薈萃分析顯示,安慰劑顯著減輕了疼痛[44]。雙盲期的另一個風險是暴露已經熟悉大麻素使用的患者的治療分配的風險。為了避免暴露,在研究開始前1年內使用過大麻酚或在研究開始前最後4周內使用過大麻的患者被排除在研究之外。在開放標簽期的安慰劑滴定期間,觀察到反安慰劑效應,即對藥物引起與特定藥理作用無關的不良反應的負麵預期,這可能表明患者持續致盲。
總的來說,該試驗證明了屈大麻酚具有持久的治療潛力、良好的耐受性和良好的安全性,特別是在藥物濫用和依賴方麵。根據目前的結果,沒有特別關注屈大麻酚治療造成的危害。雖然關於屈大麻酚與安慰劑治療的療效的統計證據尚待證實,但醫生應該考慮屈大麻酚多因素作用的潛在益處。
我們感謝所有參與臨床試驗的地點,感謝他們的承諾和成功的臨床試驗。
一位或多位作者聲明了以下潛在衝突或資金來源。本研究由Bionorica research GmbH (Innsbruck, Austria)資助。c。n。e。m。k。g。w。d。a。s。是德國Bionorica SE公司的員工。S.S.獲得了拜耳vital、Bionorica、Biogen、BMS、DIAMED、Genzyme、諾華、輝瑞、Teva等公司的資助和演講榮譽。M.M.獲得了拜耳醫療保健公司、百健集團、Bionorica、默克雪蘭諾、諾華製藥有限公司、賽諾菲-安萬特(Genzyme)和梯瓦公司的演講費、差旅費和谘詢酬金。
收稿日期:2017年4月4日錄用日期:2017年8月29日發布日期:2017年10月26日文檔發布日期:2017年11月
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ISSN:0014 - 3022(印刷)eISSN:1421 - 9913(在線)
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2017年,Vol.785 - 6號
2017年11月
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