西班牙2020年夏季COVID-19時空群實時監測

背景

6月21日，在第一波COVID-19爆發後，西班牙結束了降級措施和警報狀態。製定了新的監測和控製戰略，以發現新出現的疫情。

目的

檢測和描述2020年夏季西班牙COVID-19聚集性病例和病例的演變。

方法

基於庫爾多夫前瞻時空掃描統計量(STSS)，開發了新型冠狀病毒新冠肺炎近實時監測係統，用於檢測每日新發的活躍聚集群。

結果

西班牙2020年夏季(6月21日至8月31日)每天進行分析，顯示受影響的活躍集群和城市有所增加。在研究期間，傳播從6月的少數低病例區域性聚集性傳播到8月底全國分布的更大聚集性傳播，包括更高的平均城市數量和病例總數。

結論

基於stss的COVID-19監測可以在低發病率的情況下發揮作用，幫助應對可能導致廣泛傳播的新疫情。如果發生這種情況，可以用這種方法跟蹤空間趨勢和疾病分布。最後，在空間和時間上觀察到的聚集性可能表明發生了社區傳播。

1月30日，世界衛生組織宣布COVID-19為國際關注的突發公共衛生事件(PHEIC)。1由於疾病病例的增加及其在世界範圍內的迅速傳播，3月11日爆發了全球大流行[2]。

3月14日，西班牙政府宣布進入緊急狀態，這是一項憲法特權，允許暫時停止行動[3.]，並建立了對幾乎所有人口(基本工作人員除外)的限製，這在控製第一波大流行浪潮中發揮了重要作用。警戒狀態於6月21日停止[4在經曆了一段時間的COVID-19控製措施逐步降級之後。從那時起，流行病學形勢發生了重大變化，每日新增病例大大減少，檢測能力得到提高。在疫情降級之後，出現了新的挑戰，重點從曲線彎曲轉移到西班牙衛生部實施的COVID-19大流行過渡階段控製和監測戰略下的疫情和傳播鏈控製[5]。

隨著措施的取消，開始發生小規模疫情，最初與脆弱的集體有關，如在歐洲其他地區發生的農業或肉類加工廠的工人，與惡劣的生活條件、低社會經濟地位和邊緣化的集體有關[6]。這些疫情在受影響的病例和地點逐漸增加，最終懷疑出現了社區傳播。到8月，每天新增病例的數量大大增加[7]，並重新評估了新的控製措施，從限製社交聚會到小規模封鎖。

時空掃描統計量(STSS)自Kulldorf首次提出以來得到了廣泛的應用[8]。最初設計用於慢性病和死亡率的回顧性分析[9]，一個前瞻性的版本也被提出[10]查閱監察資料[11]，它很快被用於疫情檢測[12]，如登革熱[13]和瘧疾[14]。STSS分析也被應用於監測美國新出現的COVID-19活躍聚集性病例[15，16]或Bangladesh [17]。

我們的目標是利用實時掃描統計前瞻性分析，在西班牙警報狀態結束(6月21日至8月31日)後的2020年夏季，發現和描述COVID-19聚集性病例和病例的演變，並評估其作為日常流行病監測工具的實施情況。

西班牙行政區劃

西班牙由17個自治區和2個自治市組成。這些地區被細分為52個省(如圖所示)1)。最小的地方行政當局是市。截至2020年1月1日，共有8131人。它們的數量和擴展範圍在不同地區是不同的。我們使用了西班牙國家統計局官方數據庫INEbase中的2019年西班牙每個城市的人口數據[18]。

數據收集和納入標準

自治區和自治市作為國家流行病學監測網絡(西班牙語為RENAVE)的一部分記錄的COVID-19病例存儲在西班牙監測係統電子平台(西班牙語為SiViES)中，並由國家流行病學中心管理。該數據庫包含人口統計、流行病學、臨床和實驗室方麵的信息。在此期間實施的官方規程旨在早期發現有症狀的病例，並在可能的情況下，在病例接觸者中積極尋找病例(有症狀和無症狀)[5]。COVID-19病例被認為是確診病例，因此，如果出現聚合酶鏈反應(PCR)檢測陽性，或在出現相應症狀且PCR陰性的患者中出現基於elisa的血清學檢測(IgM)，則通知RENAVE [5]。

為了進行分析，將分配給每個病例的日期計算為代入日期。有症狀和無症狀病例分別用症狀發生日期和診斷日期。當症狀出現日期不存在時，計算代入日期為診斷日期減去3天(本研究中從症狀到診斷的中位數時間)[5]。沒有這些日期的病例被排除在外。

預期泊鬆時空掃描統計量

一個前瞻性版本的泊鬆STSS被用來檢測活躍的集群在西班牙市級。STSS的特征是一個圓柱形窗口，底部是空間掃描窗口，高度對應時間。該方法掃描空間和時間，分析每個可能的地理區域和時間範圍。因此，我們獲得了整個分析區域的大量圓柱體。

由於我們假設COVID-19病例數遵循泊鬆分布，因此在零假設(Ho)下，圓柱體內的風險是恒定的，而在備用假設(H)下₁)鋼瓶內部的風險與外部不同。正如Kulldorf所說[10]及Desjardins [15]時，使用下式(Eq. 1)計算零假設下的期望病例數(μ),p為柱麵底麵的人口，C西班牙和西班牙的COVID-19病例數P西班牙的總人口

然後，進行似然比檢驗(Eq. 2) [8，15]是根據病例數和處於危險中的人群來計算的，該值越高，檢測到的群集偶然發生的可能性越小。

該比率由柱麵Z的可能性與L (Z),l₀零假設下的似然。變量是:n_z，圓柱體區域內新冠肺炎病例數;μ(Z)，由式1計算出的期望情況;N西班牙在不同時間範圍內的病例總數和μ(T)該地區在整個時間範圍內的預期病例。

使用蒙特卡洛檢驗評估每個檢測到的簇的顯著性。將得到的似然比與根據數據排列計算的似然分布進行比較。對於每個分析(天)，聚類按發生的似然比排列。

為了方便地比較檢測到的聚類之間的相對風險，每個聚類的相對風險計算公式如下(Eq. 3) [13，15]：

在哪裏c和e觀察到的病例和預期病例是否分別屬於群集，以及C是西班牙的病例總數。

分析策略和數據表示

在2020年9月檢索SiViES數據，並在研究期間模擬每日前瞻性分析。為此，隻考慮到分析日之前記錄的病例，隻報告活躍的群集，不考慮隨後幾天的結果。表格1總結了STSS分析中使用的參數。我們分析的圓柱窗口最大半徑為25公裏(西班牙各城市之間的平均距離)，而彙總分析的最長時間為2至7天(包括5天的中位潛伏期)。

計算每天活動集群的數量。我們將以兩個具體日期(6月25日和8月1日)為例進行詳細回顧，分析以下單個集群信息:時間段、包含的位置、集群人口、集群半徑、集群p-價值、觀察病例、預期病例和相對風險。最後，用圖形表示了整個研究期間的平均聚類半徑、平均包含的位置數和平均聚類持續時間。

軟件

STSS使用SaTScan™v9.6軟件(https://www.satscan.org/)。該過程的自動化是用R軟件4.0.2和軟件包rsatscan [19]。使用ggplot2 [20.]和ArcMap 10.3。一個動態的網上瀏覽器是利用小冊子[21]和閃亮的[22]，並上傳到服務器供公眾查閱。

2020年夏季疫情曲線及聚集性演變

從6月21日至8月31日，通過RENAVE共登記了257,881例COVID-19病例。數字1a為流行曲線，從全麵解除控製措施後不久的7月開始，可以看出每天新增病例的增加趨勢。

集群進化遵循了類似的趨勢(圖2)。1b)它的時空演變可以在Shiny的web應用程序中查詢，該應用程序可在以下鏈接在線獲取:(https://coviddifusion.isciii.es/SpSumClus/)。從圖中可以觀察到，在我們研究的第一天，6月21日，西班牙共有7個活躍的星團活躍，主要位於Aragón, Cataluña和País Vasco的東北部地區，其中包括一個名為Ebro 's valley的地理區域。從那時起，在我們的分析參數下，注意到集群數量不斷增加，到7月下旬達到約50個活躍集群，到8月的第二周達到100個。必須注意的是，橙色的集群代表最有可能的可能性。

7月，這些集群被分成兩個區域:埃布羅山穀和馬德裏。地中海沿岸也受到影響，到達Andalucía。隨著時間的推移，集群分布在全國範圍內變得更加均勻。8月，集群已從馬德裏擴展到鄰近的卡斯蒂利亞-拉曼查和卡斯蒂利亞León地區。到8月31日，集群數量已經增長到129個，幾乎覆蓋了西班牙的每個地區，除了阿斯圖裏亞斯等明顯的例外。

在整個研究期間，最有可能的群集的位置發生了變化。最初，它被放置在韋斯卡和萊伊達的一些城市，後來，在薩拉戈薩市周圍。後來，它於7月20日被轉移到巴塞羅那大都市區，並於8月8日轉移到首都馬德裏周邊地區。

下麵將對研究結果進行更詳細的討論，重點關注兩個特定的日子(6月25日和8月1日)，因為它們有助於描述該疾病在西班牙領土上的傳播(表1)2和地圖2)。

市級結果。2020年6月25日

6月25日的掃描分析發現了7個具有統計學意義的新冠肺炎時空聚類，見表2並在地圖上顯示2a.最有可能的集群(集群1)位於兩個行政區域之間:韋斯卡(Aragón)和萊伊達(Cataluña)。該病毒的相對危險度(RR)為28.8，觀察病例為122例，預期病例為4.26例。該病毒自6月23日至分析日活躍。雖然大多數病例位於3個城市，但在其餘25個納入的城市中，有15個城市有RR區域1。

其他小集群位於南部，集群2和4 (Málaga和Huelva)和集群5在西班牙北部(納瓦拉)，每個集群都包括一個自治市。分別涉及62例、9例和4例，RR分別為8.23、24.95和300.36。活動集群的啟動日期各不相同:6月24日(集群2和4)和6月23日(集群5);而接下來的分析日期相同(6月25日)。

聚類3包含18個城市，其中一個在分析日顯示最高的個體RR(478.07)。全球集群的RR為35.44，隻有3個城市的RR為1。

11月的結果。2020年8月1日

截至2020年8月1日，西班牙共有62例新冠肺炎聚集性病例，分布在除兩個自治區和自治市外的全國各地。它們的描述見表2並在地圖上顯示2b.病例數從最小的7例到最大的4359例不等。集群持續時間增加，超過一半的集群是在5天前(6月27日)開始的。

在埃布羅河穀可以看到群集的聚集。事實上，最有可能的群集(p< 0.001)位於薩拉戈薩市附近。從7月27日至8月1日，共發生2593起事件，RR為33.64，所包括的28個城市中有21個的RR為1。在它的周圍，有幾個較小的重要星團。其中一個是同期活躍的第4聚集群，包括萊萊達市及其鄰近城市(574例，RR: 23.18)。當分析開始時，這個區域是最有可能的群集。

在此期間，地中海沿岸Cataluña也受到了影響。第二集群位於巴塞羅那及其周邊地區。總共報告了4359例病例，影響86個城市(72個城市的危險度為1)，完全聚集的危險度為9.87。

群集3位於馬德裏自治區，由2928例病例組成(RR: 5.31)。它包括馬德裏及其都市區(31個直轄市中有30個擁有RR bb01)。在這個集群周圍，有4個可能性較小的，在這個行政區域的農村地區。其餘重要的集群可以在Map中查閱2b。

到那一天，我們可以看到，西班牙東北部以及馬德裏和地中海沿岸的大部分地區，特別是穆爾西亞、阿爾梅裏亞和阿利坎特等東南部地區，幾乎都受到了COVID-19聚集性疫情的影響。

研究期間參數的演變

聚集半徑和每個聚集的城市數量使我們能夠評估大流行演變的另一個定量維度(圖3)。2)。假設在我們的研究期間的前2-3周出現低傳播的初始情景，可以觀察到一組小集群，平均半徑為10至14公裏，包括10至15個城市(圖2)。2a和b)。在7月中旬前後，兩個參數都有所增加，平均半徑範圍為18至20公裏，平均每個集群有30個城市，該值將一直保持到8月31日(圖3)。2第三個包含參數(圖1)。2C)，活動集群的平均時間持續時間，呈現相同的演變，但在一個更漸進的趨勢，因為可以看出線性增加。在研究的最初幾天，聚集性病例平均僅活躍2-3天，但隨著疫情的發展，這一持續時間逐漸增加。到8月中旬，其平均值幾乎達到了我們模型規定的7天上限。

6月21日，西班牙結束了警戒狀態和降級措施，僅檢測到9個活躍的群集，而截至8月31日，已有129個活躍群集^。五月設立的監察係統已於六月更新[5]並製定了預防、遏製和協調針對COVID-19的公共衛生措施的新法律框架[23]。自治區負責向衛生部報告所有發現的疫情。然而，重要的是要注意，術語爆發和聚集表示不同的概念:而聚集是指我們時空分析的統計結果，西班牙的暴發被定義為至少3例病例的聚集，它們之間存在流行病學聯係[5]。

2020年夏季西班牙大流行和受影響人群的演變情況

在疫情降級後，我們已經應用STSS檢測西班牙新出現的COVID-19疫情。截至6月21日，共有9個集群處於活躍狀態，分布在特定區域。它們代表了自那時以來最早爆發的一些疫情。從那裏開始，傳播在7月份從地理上傳播到鄰近地區，到7月31日，每天的聚集性病例總數上升到59例，主要發生在埃布羅山穀，但地中海沿岸和馬德裏也可以觀察到痕跡。8月，當馬德裏成為最有可能的群集時，可以看到首都附近地區的擴散，導致研究期結束時出現異質群集流行。

在我們的分析中，主要和第一個集群發生在萊伊達市和鄰近的韋斯卡市，與脆弱的集體，包括肉類加工廠和農業工業/季節性工人密切相關。24]。截至7月，與職業有關的疾病爆發最為常見[6]。歐洲在2020年夏季廣泛報道了這些疾病，主要涉及食品包裝和加工部門、工廠和製造業、辦公環境和衛生工作者[25]。此外，COVID-19在弱勢群體和低收入人群之間的傳播更加激烈[26]。

從7月中旬開始，隨著傳播開始增長，社會和家庭暴發的數量大大超過了職業暴發，占總數的40% [66月21日之後，西班牙恢複了流動性。根據參數限製，7月份的這種增加與聚類數量、平均聚類半徑和平均聚類位置達到上限的時間一致。隨著傳播的增加，最初的疫情檢測不再提供信息，因為懷疑正在發生社區傳播，這對監測產生了影響。

SaTScan方法。COVID-19監測的優勢和應用

八月前(https://coviddifusion.isciii.es/SpSumClus/)，我們觀察到多個相鄰星團的出現。聚集性平均半徑和聚集性包括的城市數量已達到最大值，表明可能存在廣泛傳播。STSS可以成為一個有價值的工具，用於回答任何流行病爆發中的一個重要問題:何時以及如何確定社區傳播是否可能發生。使用前瞻性STSS, Masrur等人認為3月份孟加拉國可能發生了COVID-19社區傳播[17]。這種情況對公共衛生當局和決策者至關重要，我們認為，一旦達到最大既定參數(基本是聚集半徑)，區域內群集的空間聚集飽和度可以被理解為考慮社區級傳播可能發生的相關指標。

分析選項和參數可根據所需的監測目標進行調整。群集直徑可以改變以達到特定的監測目標:在疫情控製策略中，較小的半徑可以幫助發現RR迅速增加的單個城市。然而，一旦發現了社區傳播，使用更大的直徑來發現更廣泛地區的情況惡化可能更有用。此外，可以設置時間範圍和最小包含案例，以便查找不同大小的聚合。在低密度地區，5例/7天的比率可能是發現家庭疫情的良好選擇，而300例/7天可能是決策小組的有用工具。

數字2據我們所知，這是在既定參數下評估STSS監測及時表現的第一次嚐試。到7月中旬，可能需要擴大窗口以更好地捕捉新出現的行為，因為參數已經顯示出飽和(即，它們達到了整個時期的上限)。其他研究小組選擇按包括的高危人群分組，至少需要總人口的10%，從而減少但擴大集群[15，16，17]。西班牙人口分布不均，主要集中在沿海地區和馬德裏。如果我們選擇了這一高危人群選項，那麼在研究期開始時就永遠不會發現影響單個小城市的新聚集性病例。

監控記錄的使用可能存在報道偏差。在發病率低的時期，可以預期每天都有完整的數據到達。但隨著疫情的發展，通知出現延遲，數據質量可能下降，這可能使實時評估複雜化。通常的周末偏見也是原因之一。

前瞻性SSTS受流行曲線形狀的影響很大。由於該病呈波浪狀分布，其有效性可能因趨勢變化而受到損害。由於這個原因，每次出現這種情況時重新啟動分析似乎是合乎邏輯的。此外，社區傳播可能損害其效用。一旦確定，聚類檢測在顯示疾病新出現的分布方麵就失去了用處。

預期病例是根據以前的COVID-19發病率計算的。實時監測數據的使用受到報告延遲和偏見的影響。由於我們使用的是統一的數據庫，因此這種影響尚未得到衡量，需要進一步的研究和經驗。

城市之間最小半徑的使用可能受到西班牙領土分布的影響，這是非常不均勻的。南北地區在城市規模上臭名昭著的差異，可能會更頻繁地將規模更大的城市群分開，如Andalucía(見地圖)1)。此外，人口集中可能會導致RR的巨大變化，因為在人口最多的地區，需要較高的病例數才能使聚集性顯著高於較少的病例數。此外，少數距離較近的城市的高RR可以到達周圍的村莊或城鎮，RR < 1，甚至集群內沒有病例。控製和預防措施應考慮到這一點，並與傳播鏈的發現和流行病學情況密切相關。

在缺乏流行病學聯係或對實際情況的深入了解的情況下，作為STSS輸出的集群必須被視為統計結果。它的使用應與適當和人員充足的預防和控製戰略相結合，從而能夠提供對流行病學情況的真實看法。

在全國封鎖結束後，西班牙的STSS監測捕獲了2020年夏季COVID-19病例聚集性的近乎實時演變。在研究期間，在觀察到第二波空間擴散之後，共檢測到100個新的群集(從9到129)。

時空掃描統計為實時監測新發聚集性疫情和疫情演變提供了及時可靠的信息。需要進行流行病學調查以確定群集特征並指導幹預措施。它的靈活性允許各種監測策略和人群。一旦新出現的疫情導致更廣泛的傳播，STSS可能成為社區傳播的早期預警。

STSS監測是一種基於公共衛生證據的決策工具，將作為西班牙COVID-19常規監測的一部分實施。進一步的研究將評估其在流行病控製決策中的性能和效用。

支持本研究結果的數據可在西班牙Salud Carlos III研究所Epidemiología國家中心網頁的COVID-19部分找到:https://cnecovid.isciii.es/covid19/#documentaci%C3%B3n-y-datos

聚合酶鏈反應:

聚合酶鏈反應

國際關注的突發公共衛生事件:

國際關注的突發公共衛生事件

RENAVE:

西班牙國家流行病學監測網

RR:

相對風險

SiViES:

西班牙監視係統電子平台

STSS:

時空掃描統計量

提交人要感謝西班牙所有負責病例調查、數據處理和數據庫整合的公共衛生和其他人員。

本研究由卡洛斯三世健康研究所(ISCIII)資助，項目為COV20-00881。

作者指出

1. Nicolás Rosillo和Javier Del-Águila-Mejía對這項工作也做出了同樣的貢獻。

作者及單位

1. 預防醫學服務局。10月12日，醫院大學C區6ª植物區流動活動中心。西班牙馬德裏Córdoba大街28041號

   尼古拉斯Rosillo

2. 國家中心Epidemiología, Salud Carlos iii研究所，Calle de Melchor Fernández Almagro 5, 28029，西班牙馬德裏

   Nicolás羅西略，哈維爾·德爾-Águila-Mejía，阿耶爾·羅哈斯-本尼迪托，María格雷羅-瓦迪略，瑪麗娜Peñuelas，克拉拉·馬薩加托斯，喬迪Segú-Tell，麗貝卡·拉米斯和戴安娜Gómez-Barroso

3. 西班牙大學醫院預防醫學部Móstoles, Calle Río Júcar, 28935, Móstoles

   哈維爾Del-Aguila-Mejia

4. Investigación Epidemiología與薩盧德紅色生物通訊協會Pública (CIBERESP)，薩盧德·卡洛斯三世研究所，萊莫斯門福爾街3-5號，28029，西班牙馬德裏

   阿耶爾·薩蒙·羅哈斯-本尼迪托，克拉拉·馬薩加托斯，喬迪Segú-Tell，麗貝卡·拉米斯和戴安娜Gómez-Barroso

貢獻

MP、MGV和CM對數據集進行了清理和預處理。JST設計了這些地圖。ARB負責圖形和web應用程序。NR和JDAM開發並執行了分析，並撰寫了第一篇論文草稿。DGB和RR是領先的研究人員。所有作者都參與了稿件的編輯和修改過程。作者閱讀並批準了最後的手稿。

相應的作者

對應到Rebeca。拉米斯。

倫理批準並同意參與

不適用。本研究使用的數據來自流行病學監測，根據西班牙法律進行匿名檢索和存儲。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們沒有競爭利益。

出版商的注意

b施普林格《自然》雜誌對已出版的地圖和機構的管轄權要求保持中立。

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