數據
摘要
方法
37例阿片類藥物習慣性使用慢性疼痛患者(平均年齡54歲;男性54%;在2010年4月1日至2015年10月3日期間參加MCP的86%的慢性背痛患者與29名未參加MCP的患者(平均年齡= 60歲;男性69%;100%慢性背痛)。我們使用處方監測程序的阿片類藥物記錄超過21個月(MCP患者入組前的前三個月)來測量停止(定義為在最後三個月觀察期間沒有阿片類藥物處方活動)和減少(以平均每日靜脈注射[IV]嗎啡劑量計算)。也收集了MCP患者報告的使用大麻一年後的益處和副作用。
結果
在21個月的觀察期結束時，加入MCP的患者停止阿片類藥物處方的年齡和性別調整幾率增加17.27 (CI 1.89至157.36,p = 0.012)，減少每日阿片類藥物處方劑量的幾率增加5.12 (CI 1.56至16.88,p = 0.007)，每日阿片類藥物劑量減少47個百分點，而對照組的平均變化為正10.4個百分點(CI -90.68至-3.59,p = 0.034)。MCP患者阿片類藥物處方的月趨勢隨時間變化呈陰性(靜脈注射嗎啡-0.64mg, CI -1.10 ~ -0.18, p = 0.008)，但對照組與零無統計學差異(靜脈注射嗎啡0.18mg, CI -0.02 ~ 0.39, p = 0.081)。調查結果表明，在加入MCP一年後，使用大麻在減輕疼痛、生活質量、社交生活、活動水平和注意力方麵有所改善，副作用很少(ps<0.001)。
引用:Vigil JM, Stith SS, Adams IM, Reeve AP(2017)慢性疼痛患者醫用大麻與處方阿片類藥物使用的關係:初步隊列研究。科學通報，12(11):e0187795。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187795
編輯器:Kent E. Vrana，賓夕法尼亞州立大學醫學院，美國
收到:2017年5月16日;接受:2017年10月26日;發表:二零一七年十一月十六日
版權:©2017 Vigil et al。這是一篇開放獲取的文章，在知識共享署名許可，允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。
數據可用性:資料可從https://figshare.com/s/e218026fc0ac0327d550(DOI:10.6084 / m9.figshare.5571721）.
資助:這項研究部分由新墨西哥大學醫用大麻研究基金資助。
利益衝突:作者宣稱不存在競爭利益。
介紹
阿片類藥物過量是目前美國可預防死亡的主要原因，每天導致大約91名美國人死亡。1，2治療阿片類藥物成癮的傳統藥物，如美沙酮和丁丙諾啡逐漸減少，由於致命的藥物相互作用和過量的巨大風險，可能同樣危險。1，3.，4]其他旨在減輕阿片類藥物戒斷不良症狀的藥物(如α2-腎上腺素能激動劑、苯二氮卓類藥物、止吐藥、非甾體抗炎藥)並非用於治療患者的潛在健康狀況，通常是慢性疼痛，[5使患者的長期藥物治療選擇有限。整體而言,自然大麻從這種植物中提取的提取物可以作為治療慢性疼痛的阿片類藥物的替代品。
大麻作為創傷後應激障礙等一係列醫療狀況的潛在治療方法已被研究[6到癌症，[7，8在治療慢性疼痛、癲癇和痙攣方麵得到最一致的支持。[9- - - - - -11在美國，各州已經製定了醫用大麻計劃(mcp)，部分是針對那些患有慢性、衰弱性疼痛的人，這些人無法用傳統藥物充分或安全地治療。mcp是獨一無二的，不僅因為他們允許病人自我管理他們的大麻治療，而且因為他們的操作與美國聯邦法律相衝突，這使得研究人員很難利用傳統的研究設計來衡量他們的療效。到目前為止，還沒有一項研究使用隨機對照試驗來衡量MCP登記的影響，從而衡量合法自我管理大麻治療的能力對患者結果的影響。州一級的分析表明，實施mcp與臨床和統計上顯著降低阿片類藥物相關死亡率以及減少醫療保險患者使用處方藥的數量和成本相關，[12- - - - - -14表明一些病人使用大麻作為傳統藥物治療的替代品。[15- - - - - -17］
新墨西哥州是美國受阿片類藥物流行影響最嚴重的州之一，盡管近年來與阿片類藥物相關的過量死亡人數似乎有所下降。2這可能是NM MCP納入人數增加的結果，目前該項目包括近5萬名患者。通過對參加MCP的患者進行非正式調查，我們發現相當大比例的慢性疼痛患者報告用大麻代替他們的阿片類藥物處方來治療他們的慢性疼痛。在這項初步研究中，我們使用曆史隊列研究設計測試了這種可能性，其中我們測量了阿片類藥物處方模式如何比較自選進入NM MCP的習慣性處方阿片類藥物使用慢性疼痛患者和拒絕選擇加入MCP並且在同一時間段內不使用大麻的患者，使用阿片類藥物處方記錄作為阿片類藥物消費的代理。最近在以色列進行的一項研究發現，在六個月的隨訪中，醫生指導的大麻治療與cannabis-naïve慢性疼痛患者的功能改善、疼痛減輕和阿片類藥物處方減少有關。18目前的研究通過建立一種可靠的測量MCP前登記(基線)阿片類藥物處方的方法來推進這項工作，將MCP登記者與醫學和人口統計學上相似的一組未登記和未使用大麻的患者進行比較，並對兩組患者進行平均21個月的觀察。
方法
研究設計
這項研究得到了新墨西哥大學機構審查委員會的批準;數據被保密處理，並且IRB放棄了患者同意的需要。采用曆史隊列研究設計，我們測量了加入NM MCP對阿片類藥物處方模式的影響，以響應患者報告的疼痛減輕和生活質量改善的變化。與其他州一樣，新墨西哥州隻允許患有某些衰弱疾病的患者使用醫用大麻。我們研究中的所有患者都有“嚴重慢性疼痛”的診斷，每年由兩名獨立的醫生進行驗證，其中包括一名委員會認證的專家(APR)。
雖然加入MCP需要醫生推薦，但一旦加入，患者可以自行管理使用的大麻產品的效力、頻率和特定類型(例如，整個幹花、可食用或提取物的菌株)，以代替或與傳統藥物治療相結合。研究進行的單醫生康複診所(Albuquerque, NM)為所有符合條件的患者提供了參加MCP的機會，大約三分之一的慢性疼痛患者決定探索這一選擇;本研究中的所有患者在2010年至2015年期間由同一名轉診醫生邀請參加MCP。決定參加MCP的患者對其大麻治療沒有直接的醫療監督，也沒有根據診所通過患者教育和對現有治療方案的自我管理提供姑息治療的方法，向其提供改變(例如減少)阿片類藥物處方使用的任何明確指示。盡管研究中的所有患者都在單醫生(APR)康複診所接受慢性疼痛治療，但患者從其他診所的多名醫生那裏接受阿片類藥物處方的情況很常見(S1文本）.
在當前的研究中，MCP患者最初被招募來完成一項非正式調查，調查內容是關於他們在MCP執照更新所需的醫學檢查時使用MCP的經曆。在2010年4月1日至2015年10月3日期間參加MCP的146名患者完成了調查。為了評估這些患者的阿片類藥物處方模式，從新墨西哥州處方監測項目中檢索了21個月的記錄，從入組前的3個月到入組後的18個月。處方監測項目數據中的所有阿片類處方藥首先使用GLOBALRPh等效計算器歸一化為靜脈注射嗎啡毫克，[19]和靜脈注射嗎啡(IV, 3:1口服劑量當量)用於測量患者水平的阿片類藥物消耗水平。
為了創建一個對照組，最初從同一康複診所選擇符合以下標準的患者:診斷為三種最常見的慢性背痛之一;ICD-10代碼:M54.5(慢性腰痛，脊柱多部位)，M54.2(頸痛，頸椎/頸部疼痛)，或M96.1(椎板切除術後，減壓手術失敗綜合征);曾在2010年至2015年期間被邀請參加MCP並拒絕參加;目前沒有使用大麻(在觀察期間大約每六個月進行一次隨機尿液分析)。這導致了53名非入組患者的初始樣本，其處方記錄在2014年8月10日至2016年6月7日的21個月期間被檢索。
接下來，從我們最初的146名MPC患者和53名非MCP患者中，我們隻納入了在MCP患者入組前三個月和對照組觀察的前三個月服用至少兩種阿片類藥物處方的患者、肌肉骨骼疾病患者和每日最大劑量小於200 mg靜脈嗎啡的患者。87名MCP患者和15名對照組患者在前三個月內沒有服用任何阿片類藥物處方，因此被排除在分析之外。另外18名MCP患者和9名對照組患者在前三個月隻服用了一種阿片類藥物處方，也被排除在外。一名類風濕關節炎患者因患有炎症而非肌肉骨骼疾病而被從MCP組中剔除。另外三名MCP患者接受了超過200毫克靜脈嗎啡的最大劑量，並作為異常值被刪除，因為轉移的可能性很大。（S1表）
習慣性阿片類藥物使用者的最終樣本包括37例慢性肌肉骨骼和主要背部疼痛疾病的MCP患者(平均年齡= 54歲;男性54%;86%腰痛，5%膝痛，3%髖痛，3%腕痛，3%肩痛)和29例對照組患者(平均年齡60歲;男性69%;100%背痛)。由於最近的入組日期，一名MCP患者的PMP記錄僅為16個月。4例MCP患者有19個月的記錄，7例有20個月的記錄，其餘25例有21個月的記錄，平均觀察時間為20.6(±0.90)個月。所有對照組患者都有完整的21個月的處方監測項目記錄。
研究結果
在我們患者層麵的分析中，停止阿片類藥物處方是一個二分變量{0,1}，其中“0”定義為在過去三個月的觀察中沒有處方監測程序證據表明服用了阿片類藥物處方，“1”定義為在該時間段內服用了任何阿片類藥物處方。減少處方每日阿片類藥物劑量測量最後三個月靜脈注射嗎啡的平均每日處方劑量是否低於觀察的前三個月(MCP患者入組前)。處方每日阿片類藥物劑量的百分比變化測量觀察的前三個月和最後三個月的平均日劑量之差除以觀察的前三個月的平均日劑量。
在我們的縱向分析中，我們通過彙總每個月(每個病人)的處方劑量和數量，將處方監測項目中的處方水平數據轉換為患者-月水平麵板，以產生每月的平均每日劑量(毫克靜脈嗎啡)。
調查問題(S2文本)測量了副作用的存在、MCP登記前後的疼痛水平，以及大麻使用對生活質量、社交生活、活動水平和注意力的影響。
統計分析
我們使用邏輯回歸模型來估計MCP參與對停止處方阿片類藥物(沒有編碼為“0”的阿片類藥物處方，存在編碼為“1”的阿片類藥物處方)的影響，以及患者在前三個月(MCP患者入組前)和最後三個月觀察期間是否減少了平均每日處方劑量。采用最小二乘法分析MCP參與對阿片類藥物處方百分比變化的影響。在所有情況下，我們都控製了年齡和性別。我們報告了二分類結果的優勢比，以及阿片類藥物處方的百分比變化，報告了係數。報告的95%置信區間基於異方差穩健性標準誤差。
最小二乘方法也用於與MCP參與相關的日劑量(mg IV嗎啡)的月變化的縱向分析。在控製性別和年齡的情況下，我們回歸了MCP參與的日劑量、月水平趨勢以及MCP參與與月水平趨勢之間的相互作用。鑒於平均起始阿片類藥物處方劑量的差異，我們還分析了阿片類藥物處方隨時間的患者內部差異，通過使用患者水平的虛擬變量來控製患者水平的時不變特征。由於小組參與不隨時間變化，我們在患者內部分析中隻包括MCP患者。標準誤差在患者水平上聚類，以控製異方差和任意相關性。
由於樣本量小，協變量有限，並且在許多調查回答中缺乏變化，我們對這些結果使用了簡單的單變量假設檢驗和圖形分析。
采用Stata/SE 13.1進行統計學分析。
結果
阿片類藥物處方模式的減少、停止和趨勢
中的描述性信息表1MCP患者更有可能在樣本期開始和結束時減少每日阿片類藥物處方劑量(83.8%對44.8%)或完全停止服用阿片類藥物處方(40.5%對3.4%)。兩組之間每日阿片類藥物處方劑量的百分比變化也不同，MCP患者減少了47個百分點，而對照組增加了10.4個百分點。
A組和B組報告的比值比表2支持簡單的方法比較結果從表1。不足為奇的是，考慮到對照組中隻有一名成員在樣本期結束時停止服用阿片類藥物，MCP患者在最後三個月的觀察中停止服用阿片類藥物的幾率遠遠大於對照組(OR 17.27, CI 1.89至157.36,p = 0.012)。MCP患者與對照組每日阿片類藥物處方劑量減少{0.01}的比值比為5.12，具有統計學和臨床意義(CI 1.56 ~ 16.88, p = 0.007)。圖C中對每日阿片類藥物處方劑量百分比變化的分析幾乎與中平均數比較的結果相匹配表1MCP患者的日劑量相對於對照組(平均增加10.4%)減少了47.13個百分點(p = 0.034)，這表明MCP對阿片類藥物處方模式的影響在我們的樣本中沒有因性別或年齡而顯著變化。
為了捕捉每位患者處方監測程序記錄中隨時間的變化，我們還創建了患者月級別的數據集。圖1用散點圖顯示了原始數據中時間(以月為單位)與靜脈嗎啡平均每日阿片類藥物處方劑量(mg)之間的關係。對每組進行線性時間趨勢疊加。根據圖1， MCP患者開始服用的阿片類藥物劑量似乎高於對照組，但隨著時間的推移，MCP患者的阿片類藥物處方劑量有所下降，而對照組的阿片類藥物處方劑量保持不變，甚至可能略有增加。的圖D和E的回歸結果表2進一步探索這種縱向關係。D組重複圖1根據年齡和性別進行調整。MCP患者的處方劑量比對照組高(12.47mg IV嗎啡高於對照組，CI 2.48 ~ 22.46, p = 0.015)，盡管線性趨勢的總體效果為正(0.18mg IV嗎啡，CI -0.02 ~ 0.39, p = 0.08)，但線性時間趨勢-MCP相互作用的係數顯示MCP患者每月每日IV嗎啡阿片類藥物處方劑量減少0.64mg (CI -1.10 ~ -0.18, p = 0.008)。綜合趨勢係數，平均而言，MCP患者在入組約15.2個月後靜脈注射嗎啡的日均劑量低於對照組([12.47/(0.64+0.18)]= 15.21個月)。
B組顯示，在我們的觀察期間，MCP患者減少每日阿片類藥物處方劑量的幾率更高。E組的結果表明，通過三個月組的比較，控製了患者的時不變特征，MCP患者中阿片類藥物處方的減少是如何隨著時間的推移而發生的。入組後前3個月的係數為負，但統計學上不顯著;在入組後第4 ~ 6個月，該係數較大，但在常規水平上仍不顯著。從入組後第7個月到第18個月的三個月期間，所有係數都很大，為負，具有統計學意義。係數的大小也在增加，並表明在最後三個月的組(第19至21個月)，MCP患者平均每天的靜脈嗎啡處方比她或他在登記前減少了11.43毫克。
注:月“1”為MCP患者入組後第一個月(n = 37)，對照組為第四個月(n = 29)。時間趨勢增加了從治療時間(加入MCP)開始的每日處方阿片類藥物劑量相對變化的線性表示。
我們進行了穩健性檢查，調整了我們的納入標準，以確保我們的MCP患者與我們的比較患者之間更接近匹配。盡管任何限製都會減少本已很小的樣本量，但我們發現將樣本限製為僅背痛患者(8例MCP患者排除在外)，僅30至70歲的患者(2例MCP患者和6例對照患者排除在外)，或使用更嚴格的異常值標準(前三個月平均每日劑量大於48mg;在MCP組和對照組中給出了相似的平均日劑量，並排除了6名MCP患者)，在量級和統計意義方麵對結果沒有實質性影響。
在我們所有的回歸中，我們的係數的95%置信區間都很大，也就是說，雖然我們的係數的符號是可靠的，但我們無法對影響的大小做出精確的預測。這可能是我們的小樣本量造成的，或者表明mcp對阿片類藥物處方模式的影響程度可能在個體之間存在很大差異，甚至在我們相對均勻的患者中也是如此。
疼痛，生活質量，以及使用大麻的副作用
表3顯示受訪者報告說，自我使用大麻減輕了疼痛(34名患者中有33名)，從登記前到登記後，疼痛水平在統計上有顯著變化(平均變化= -3.4，在0到10的範圍內)。p< 0.001)。沒有答複者報告使用大麻有任何嚴重的副作用。圖2顯示沒有病人報告"負麵"或"極負麵"影響生活品質(n = 23)或社會生活(n = 23)，除3名患者外，其餘患者均報告其治療效果“良好”或“非常好”活動水平(n = 23)，大多數人報告在濃度(n = 22)相對於參加MCP之前。
注:這些調查問題是對37例頻繁使用處方阿片類藥物的MCP患者中的23例進行的隨訪調查。沒有任何患者報告有“非常負麵”的影響，有一位患者報告有“負麵影響”活動兩名患者的水平濃度。
討論
目前的初步調查結果基於最近的研究，這些研究表明，醫用大麻法導致阿片類藥物相關死亡原因在臨床和統計上顯著減少(最多減少33%)[12，13]和阿片類藥物的使用。[14，18我們的研究表明，MCP的登記，從而有了合法的自我管理大麻治療的能力，減少了一小部分習慣性使用阿片類藥物的非癌症慢性疼痛患者開出的阿片類藥物處方。我們的觀察性研究規避了現有文獻中對外部有效性的一些限製，例如，缺乏對照組，準確的基線劑量，和/或效力遠低於NM MCP患者通常使用的產品。20.，21與之前的研究一致，患者可能會用大麻代替處方阿片類藥物，[14- - - - - -17在我們的樣本中，超過80%的MCP參與者減少了他們的每日阿片類藥物處方劑量，超過40%的人在入組後1.5年內完全停止服用阿片類藥物處方。此外，MCP患者一致報告說，由於他們參加了MCP，疼痛減輕了，生活質量、社會交往和活動水平得到了改善。
與我們樣本中患者服用的阿片類藥物處方相比，大麻的相對安全性和有效性超出了本研究的範圍。然而，對我們的研究結果的一種潛在解釋是，大麻使使用阿片類藥物的患者能夠采用自己的減少危害的方法。幾項薈萃分析表明，阿片類藥物隻能適度地立即緩解腰痛患者的疼痛，[22- - - - - -24也沒有文獻證據表明治療慢性疼痛有長期的好處。25，26此外，由於美國強烈的公共安全運動反對阿片類藥物處方的危險，患者可能越來越意識到相關的風險，包括致命的過量，濫用，行為事故，心肌梗死和其他副作用(如胃腸道和性功能障礙)。25，27相反，最近的一些研究表明，吸煙大麻對於成年人來說，長期服用花可能相對更安全，[28，29]患者普遍耐受良好，[7，30.並且與有或不伴有阿片類藥物、酒精或可卡因使用障礙的人的死亡風險增加無關。[31- - - - - -33雖然使用大麻可導致許多短期不良事件(如頭暈、精神錯亂、定向障礙、失去平衡、嗜睡、幻覺)，但大多數患者報告的副作用似乎並不嚴重。[11，34基於大麻的產品(例如，可食用的、濃縮的)以及用於製造此類產品的提取方法和溶劑如何影響患者健康，目前尚未得到研究。
我們的研究確實有局限性，包括樣本量小(統計分析不足)和觀察性(未測量的混淆)，可能影響其推廣到其他患者群體的程度。根據聯邦法律，我們不能隨機分配病人參加MCP;相反，患者自我選擇進入該計劃，然後再進行更新，如果我們的對照組與MCP患者在影響樣本期間阿片類藥物消費的方式上存在根本差異，則可能會引入選擇偏差。對照組患者以前曾拒絕轉診使用醫用大麻，雖然原因不明，但可能包括以前無效使用大麻素，以及社會或經濟限製。MCP的公開數據表明，2014年加入MCP的患者中有88%在2015年重新加入了MCP，而不重新加入的原因可能不僅包括未能體驗到治療益處，還包括大麻不再是必需的顯著益處或外部因素，如社會壓力或就業問題。然而，另一個可能的選擇偏差來源是兩組之間基線阿片類藥物處方的統計學顯著差異，在觀察的前三個月，MCP患者開始時的平均每日阿片類藥物劑量高於非MCP患者。可能是一般患者在願意考慮參加MCP之前，必須被開一個相對較高的平均日劑量。顯然，我們不能排除患者間分析中的選擇偏倚。然而，患者內部(固定效應)分析支持，即使在控製了時間不變的患者特征之後，至少那些傾向於加入MCP的患者顯示出統計學和臨床顯著的阿片類藥物消耗減少，以他們的處方平均每日劑量來衡量。
另一個限製是，隻納入更新了MCP執照的患者可能會使患者過度抽樣，因為他們有動機說服醫療裁判大麻是一種有效的治療方法。雖然MCP的流失率很低，但我們無法直接測量。我們也隻能測量MCP的登記和阿片類藥物處方的填寫，而不是實際的大麻和阿片類藥物的消費，兩種藥物可能都存在轉移或囤積。由於研究設計的性質，尿液藥物篩查也未用於驗證MCP組的大麻或阿片類藥物使用情況(即，患者提出的索賠導致構建曆史隊列研究)。沒有更長的入組前觀察期，我們無法確定阿片類藥物使用的預先存在趨勢，並且可能一些MCP患者已經在尋求替代治療的同時減少了他們的消費量，或者是由於向平均值回歸的結果，盡管均值回歸並不能解釋戒煙率的組間差異。我們的疼痛評估方法也受到其非標準化、非正式性和回顧性的限製，並且僅由MCP患者完成。最後，我們研究的普遍性可能受到限製，部分原因是我們樣本中的患者數量較少;單一州MCP和診所;以及我們樣本的人口統計學特征。因此，在將我們的研究結果擴展到被認為有更大副作用風險的人群時，應謹慎行事。[35未來，更大規模的調查應試圖針對藥物使用的因果關係和變異模式(例如，變化率)，同時控製相關的個人層麵因素(例如，生活史，當前社會環境，物質使用設置)。並通過實施創造性的研究設計，結合更全麵的生物和心理測量結果/效果評估，這些設計可以繞過目前在美國進行醫用大麻研究的聯邦障礙[20.］
盡管目前的研究存在局限性，但這項初步研究的結果顯示，參加MCP與停止或減少阿片類藥物使用之間存在很強的相關性。從減少危害的角度來看，我們的研究結果強調了對大麻作為阿片類止痛藥替代品的可能性進行更廣泛研究的必要性，特別是以安慰劑為基礎的隨機對照試驗和更大樣本的實用研究。36考慮到目前阿片類藥物處方給醫療保健係統帶來的負擔，也可以考慮大麻治療的經濟影響。醫療保健係統被迫對一般患者護理做法進行代價高昂的修改，包括處方監測方案、藥物篩查、更頻繁的醫患互動、藥物濫用和依賴治療以及與限製阿片類藥物相關責任相關的法律產品和服務。[qh]37總而言之，如果至少對一些患者來說，大麻可以作為處方類阿片的替代品，立法者和醫學界可能會考慮將醫用大麻方案作為打擊當前類阿片流行病的潛在工具。[14，38］
支持信息
S1表。樣本的選擇。
MCP患者包括所有願意完成調查的患者;非MCP患者的選擇是基於背痛的診斷，拒絕MCP轉診，以及在尿液藥物篩查中沒有大麻使用的證據。
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187795.s003
(多克斯)
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