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文摘
慢性丙肝病毒感染是全球一個主要的公共衛生問題,負責與肝髒有關的死亡占的比重較大,主要原因是HCV-associated肝細胞癌和肝硬化。丙肝病毒的治療經曆了一個快速和壯觀的革命。在過去的5年,直接作用抗病毒藥物的推出已經持續病毒學應答率達到90%及以上為許多病人組。新的治療方法有效,耐受性良好,允許更短的治療方案和為之前排除組提供新的機遇。這治療革命改變了規則治療丙肝病毒,移動領域邁向interferon-free時代,提高丙肝病毒根除的可能性。這手稿應對新挑戰關於治療優化在現實世界中,提高抗病毒功效難以治愈的群體,管理病人的直接作用抗病毒藥物治療是成功,並獲得診斷和治療在世界不同的地方。
- 丙型肝炎
來自Altmetric.com的統計
介紹
肝炎的全球負擔是巨大的。病毒性肝炎每年導致全世界145萬人死亡,這是多達艾滋病毒和結核病和瘧疾。1然而,雖然死於艾滋病毒/艾滋病自2010年以來下降,肝炎死亡已經上升。肝炎病毒,乙肝病毒和丙肝病毒引起死亡的絕大多數,與肝細胞癌(HCC)和肝硬化占大多數。自1990年以來,死於乙肝病毒已經趨於飽和,而丙肝病毒死亡人數繼續上升,預計至少在未來十年。2
在這陰鬱的背景下,丙肝病毒的治療經曆了一場革命。在過去的5年,推出直接作用抗病毒藥物(DAAs)已持續病毒學應答(SVR)為許多病人組率達到95%以上。新的治療方法有效,耐受性良好,允許更短的治療方案和為之前排除組提供新的機遇。這治療革命改變了規則治療丙肝病毒,移動領域向一個無幹擾素(IFN)時代,提高丙肝病毒根除的可能性。3,4但是它引發了進一步的問題。我們如何優化結果在現實世界?我們如何改善結果不易治愈的團體?它是更好的治療丙肝病毒之前或之後肝移植(LT) ?我們應該如何管理DAA治療是成功的人?鑒於這些新treatments-how的高價格我們可以改善診斷和治療這些病人誰最需要它們?
腸道召集了一些全球領先的丙肝病毒專家討論這些問題和前進。期間舉行圓桌會議,歐洲肝髒研究協會的國際肝髒國會2015年,帶來清晰的這些問題和展望未來管道的丙肝病毒治療。本文旨在總結,分享知識。
用當前可用藥物治療療效
按實際使用量付費的發展新一代與高得多的SVR率顯著提高丙肝病毒感染者的前景。SVR直接影響臨床結果和生存,降低全因死亡率,如隊列研究和薈萃分析所示。5 - 7最近的一項薈萃分析發現,死亡率在那些與SVR IFN-containing方案後,與那些沒有SVR相比,減少了62 - 84%,肝硬化不同,合並感染艾滋病毒。肝細胞癌的風險5年後mono-infected患者從9.3%減少到2.9%,從13.9%到5.3%的肝硬化患者,在艾滋病毒合並感染患者從10%降至0.9%。LT的風險對肝硬化患者在5年內從7.3%減少到0.2%。SVR也涉及減少肝外疾病與丙肝病毒如糖尿病、腎髒損害,非霍奇金淋巴瘤和心血管並發症。8,9
有必要遵循病人與DAA-based療法成功治療,以建立長期的臨床益處。但即便如此,這些數據提供了一個強有力的論點丙肝病毒治療,由於高成本的治療肝癌和肝移植。
2011年,丙肝病毒的標準治療方案是聚乙二醇幹擾素聯合利巴韋林(PR) 24周或48周。公關治療導致了SVR在45%的基因型1 (G1)患者。第一代的DAAs蛋白酶抑製劑(pi)與公關推動SVR率高達75%,但負擔大大增加副作用4治療也有限的資格。10DAAs發展額外的類(核苷酸和non-nucleotide NS5B聚合酶的抑製劑,第二波π,和NS5A抑製劑),利率再次提高。DAA藥物的組合,用於第一non-IFN方案有或沒有利巴韋林,產生SVR利率(G1)患者的95%以上。這些新組合在基因型具有更好的療效,具有更好的耐受性提高治療的資格,5允許減少治療12周和24周的持續時間,和一個更簡單的計量計劃減少藥丸的負擔。看到表1按實際使用量付費的總結類的新。當數據存在的組合DAAs公關,11 - 14號幹擾素治療越來越難以使用的患者都知道副作用和替代藥物治療方案的存在。
按實際使用量付費的組合兩個(NS5B抑製劑sofosbuvir和NS5A抑製劑ledipasvir)治療> 90%首次治療患者沒有肝硬化G1丙肝病毒在第三階段的研究。研究表明不需要增加利巴韋林組,或延長超過12周的治療。15,16甚至建議縮短到8周的sofosbuvir / ledipasvir足以達到治愈> 90%天真G1丙肝患者,低病毒載量(< 6日誌國際單位/毫升)和無肝硬化;17這表明一個短時間的機會與更有效的抗病毒藥物治療,如下麵所討論的。肝硬化患者,SVR利率這種雙重治療降至90%,但增加利巴韋林治療和擴展到24周利率提高至95%。15,18,19這種DAA組合成功即使在肝硬化患者曾經失敗的公關和PI +公關。19與失代償肝硬化成功率下降約10%。20.我們認為下麵的失代償肝硬化和治療失敗的挑戰。
最近的試驗許可三維(3 d)組合(例如πparitaprevir提振,加上NS5A抑製劑ombitasvir和NS5B抑製劑dasabuvir)顯示同樣的SVR率高。21 - 24日G1b,最近的結果表明不需要使用利巴韋林治療或擴展超出12周,是否患者肝硬化。25然而,當前標簽建議利巴韋林G1b患者、肝硬化。相比之下,患者G1a似乎受益於增加利巴韋林,和肝硬化患者可能需要擴展到24周治療。22,26
G2感染者通常可采用sofosbuvir和利巴韋林12周,給高SVR。27-31肝硬化患者,特別是那些治療經驗,可能需要更長的治療(24周)或添加一個NS5A抑製劑增加抗病毒能力。丙肝病毒G3是新的不易治愈的基因型,SVR率較低,被認為是進行更詳細的研究。
近期數據G4 non-IFN處理來自而mono-infected肝硬化病人的一項研究中,使用ombitasvir和paritaprevir有或沒有利巴韋林,12周。SVR與利巴韋林是100%,91%。32在最近的一項研究包括103例G4, sofosbuvir和利巴韋林了SVR 90%的速度在這些治療24周和77% 12周的課程和肝硬化患者在基線SVR12率較低(78%;24周的治療)比那些沒有肝硬化(93%;24周的治療)。33此外,真實數據sofosbuvir + simeprevir和sofosbuvir + daclatasvir G4-infected患者顯示高SVR4在12周和24周方案,有或沒有利巴韋林。34最近的結果隻有開放群組,第二階段審判,丙肝患者G4,他們首次治療或幹擾素treatment-experienced收到sofosbuvir ledipasvir組合為12周,顯示20(95%)的21患者完成了12周的治療,取得了SVR12(95%)包括7肝硬化患者。35這些結果給承諾幹擾素和G4-infected ribavirin-free治療患者。很少有試驗包括參與者G5和G6。試驗包括7名患者G5或G6給SVR率為100%的結合公關+ sofosbuvir在首次治療的病人。29日25 G6患者接受sofosbuvir和ledipasvir 12周SVR率96%,表明這可能是一個很好的組合。36
治療的進步在過去的幾年裏反映在臨床實踐指南發布的歐洲肝髒研究協會2015年4月,這可以在http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines37和美國肝病研究協會發表在2015年9月:在(http://www.hcvguidelines.org/full-report-view)。38請參閱下麵的總結盒子。
重點:
在試驗中,口服DAA方案可用於所有基因型和顯示非凡的功效與SVR利率持續90%或以上
從IFN-based治療,SVR對重要的臨床結果有直接影響
在試驗中,短而沒有利巴韋林治療方法是適合一些基因型和階段的疾病
然而,盡管在大多數人群SVR利率提高,需要更好的治療方案之前失代償肝硬化、肝硬化患者治療失敗,尤其是G3
問題:
丙肝病毒篩查和治療應該更廣泛地提供嗎?
在現實世界中最佳治療
將臨床試驗結果轉化為現實世界的實踐為臨床醫生提供了重要信息,病人和政策製定者。而第三階段試驗包括人口相對同質的,利用丙肝病毒藥物在現實世界中往往包括更高級的肝髒疾病或醫療並發症患者可能被排除在注冊試驗。因此,擴大人群的安全性和有效性可能不同與新代理接受治療。
HCV-TARGET隊列的數據,國際縱向觀察研究,證明DAA方案通常是安全和耐受性良好的真實環境和低利率由於副作用嚴重不良事件或中止。39然而,持續的警惕是必要的監管機構最近的谘詢建議潛在的嚴重交互sofosbuvir-containing與胺碘酮治療,可能導致嚴重的甚至是致命的,心動過緩。40
功效的結果真實的研究通常是支持這些臨床試驗中發現,盡管SVR擴大人口率有所降低。HCV-TARGET研究超過700患者G1 sofosbuvir和對待simeprevir報道整體SVR率為87%。這項研究沒有發現增加利巴韋林的環境產生巨大的影響。41其他較小的研究給了相似的結果。42Hepather隊列研究的400多名患者,其中絕大多數是肝硬化,G1 sofosbuvir對待和daclatasvir報道SVR利率上升時用於24周或12周增加利巴韋林。43現實世界的經驗數據24周的治療患者G3 sofosbuvir和利巴韋林演示了SVR率為65%,複發率為30%。44肝硬化患者感染了G3和以前的治療失敗成為難治性人口的新方法。
最近,調查人員評估臨床電子病曆的數據4026 G1和G2丙肝患者開始sofosbuvir-based治療推薦的12周的時間通過美國退伍軍人事務部,最大的集成在美國國家丙肝病毒保健提供者。三分之一的患者treatment-experienced。1302開始sofosbuvir 3203 G1患者,幹擾素和利巴韋林;1559年,sofosbuvir + simeprevir;到342年,sofosbuvir + simeprevir +利巴韋林。所有823 G2病人開始sofosbuvir +利巴韋林。SVR率似乎大大降低15 - 20%比在登記試驗和觀察病人軍團隨後在參考中心。45
當前DAA治療方案是高度有效的很少有禁忌症,這樣患者潛在的治療候選人的數量是令人生畏的。因此,重要的是要充分利用有限的資源和治療的成本效益最大化。也許是治療成功的最重要的因素是堅持治療的建議。患者治療成功的承諾開始治療前應評估。評估應該包括的因素可能會中斷治療,如旅行計劃、工作計劃和不穩定的社會環境多沒有益處,藥物治療依從性。患者感染丙肝病毒已有多年,治療失敗的各種方案,誰一直在等待更有效的口服療法治療通常是眾所周知的臨床醫生,展示了偉大的能力被附著甚至有毒的方案。
預處理教育也是很重要的,可能是最好的策略,最大化的依從性。強調每天服用的藥物的重要性和討論潛在的輕微副作用會讓病人自己管理自己的方案。新診斷的患者可能需要更多的時間來處理的後果丙肝病毒感染和治療的意義。臨床醫生需要警惕這改變患者形象增加篩查和治療變得更加普遍。丙肝病毒感染的,不論時間長短,然而,一個病人的需要應該單獨寫給依從性最大化。臨床醫生需要討論堅持策略相對於病人的生活方式,例如如何適應上夜班時藥物療程。
在開始治療之前,需要一個全麵的臨床和病毒學評估,包括分期存在肝硬化,肝髒疾病的病毒學評估丙肝病毒基因型和丙肝病毒RNA水平,和所有當前藥物應評估潛在的藥物之間的相互作用(ddi)。這些信息需要選擇正確的治療方案。例如,許多患者丙肝病毒acid-suppressant治療,可減少ledipasvir吸收。藥物相互作用可以檢查等網站(http://www.hep-druginteractions.org/)。
一旦開始治療,臨床醫生需要實施一個特定項目的訪問和/或預定電話藥劑師和護士治療期間監測治療依從性,抗病毒功效,潛在的副作用和DDI。一個挑戰是建立一個實用的幹預,以低成本改善依從率的診所,盡量減少不便的病人。
五個基本概念應用在個別病人:選擇最合適的方案
病毒基因型
治療經驗
肝硬化的存在
並發症(尤其是腎功能不全)
並發的藥物與丙肝病毒DAAs交互。
上述試驗數據已被譯成指南口服治療丙肝病毒感染。組織發行指導包括美國食品和藥物管理局(FDA)通過藥物標簽(ledipasvir和sofosbuvir包,simeprevir包、ombitasvir paritaprevir,例如dasabuvir包),歐洲肝髒研究協會(EASL)37和美國肝病研究協會/美國傳染病學會(AASLD / IDSA)。38
重點:
的DAA方案有很高的治愈率跨不同種群在現實世界中
選擇最佳治療方案,持續時間和增加利巴韋林表示最近治療指南
堅持治療可能是成功的關鍵
問題:
我們如何優化新診斷患者的依從性?
治療不易治愈的組
新療法的到來,舊規則的病人難以治療丙肝病毒,應該推遲未來的治療也發生了巨大的變化。這裏我們考慮四個關鍵不易治愈的組:G3,合並感染艾滋病毒,腎功能受損,藥物和酒精的濫用。治療失代償肝硬化或肝移植患者分別在更迫切需要治療是解決在以下章節。
公關最主要的治療方法時,G1的基因型對藥物治療。按實際使用量付費的引入以來,G3已成為最困難的。24周的sofosbuvir和利巴韋林需要實現SVR率為90%,與SVR率急劇下降treatment-experienced肝硬化患者隻有60%,28,31日升至73%的ledipasvir 12周,在treatment-experienced病人。46的組合daclatasvir / sofosbuvir顯示利率大約95%的患者沒有肝硬化,但SVR利率大幅下降,當肝硬化。47其他現實世界的經驗沒有與G3感染肝硬化患者顯示sofosbuvir / daclatasvir SVR利率大約90%±利巴韋林24周。48因此,最近歐洲肝髒研究協會(EASL)臨床實踐指南和肝病/ IDSA丙肝病毒指導建議G3肝硬化患者應與sofosbuvir / daclatasvir和利巴韋林治療24周最大化SVR的機會。37,38這是基於證據顯示良好的功效sofosbuvir / daclatasvir同情使用計劃。49目前,這是一個論點之前治療G3-infected患者肝硬化階段提高基於SVR率sofosbuvir / daclatasvir短時間沒有利巴韋林(12周)。當前的問題之一的難治性患者,特別是那些G3感染、肝硬化和以前的治療失敗,是使用利巴韋林DAA方案。37實際上,除了隊列研究和試驗的結果,37利巴韋林了重置IFN-responsiveness在hcv感染通過表觀遺傳變異在肝髒,肝髒中這可以解釋患者的臨床觀察IFN-free方案通過內源性幹擾素在肝髒微環境的作用。50,51它也是有趣的一項小型研究ledipasvir / sofosbuvir G3-infected 12周的患者,SVR率從64%(16/25),100%(26/26)的利巴韋林。36
艾滋病毒合並感染的問題要少得多比公關天。SVR與新療法率有了很大的改善,在一定程度上,現在合並感染患者獲得SVR利率類似mono-infected病人。最近的研究顯示高G1-infected SVR利率96%或患者G4-infected sofosbuvir / ledipasvir 12周,52和97%在病人接受G1-G4 sofosbuvir / daclatasvir 12周,但當sofosbuvir / daclatasvir SVR率下降到76%政府縮短為8周。53這反映在EASL37和亞太肝病/ IDSA38治療丙肝的建議,這對合並感染和mono-infection給相同的治療建議。丙肝病毒治療合並感染患者的主要挑戰是ddi的管理,特別是對丙肝病毒含有π的方案。幾十年來一直在感染艾滋病毒的人經常在第二行或搶救治療,經常包括了π。π艾滋病毒和丙肝病毒π相同的代謝途徑和產生嚴重的交互。EASL指南推薦優化適用於治療的艾滋病毒合並感染患者,無論纖維化水平,因為他們的肝髒疾病進展的風險更高。37率與丙肝病毒再次感染艾滋病毒感染人口大大高於在其他高危人群,5年post-SVR再次感染的21.7%。相比之下,5年post-SVR靜脈吸毒者和犯人的再次感染率13.2%,和低風險人群的1.1%。54除了HCV-HIV合並感染抗病毒治療降低感染者的池,迫切需要改變的性行為策略,以避免再次感染和反複治療創傷性實踐與高風險blood-blood聯係人剩餘的主要傳播風險因素HIV-seropositive男人與男人做愛(MSM)。54
腎功能不全患者在透析是一個具有挑戰性的人口來治療,需要高但很少的治療方案。利巴韋林的毒性是明顯增加了腎功能損害。Sofosbuvir,現在治療的中流砥柱,是禁忌的患者腎小球濾過率(GFR)低於30毫升/分鍾。最近,28個患者沒有肝硬化嚴重腎功能不全(肌酸清除< 30 mL / min / 1.73米2,其中13個是血液透析)處理paritaprevir /例如+ ombitasvir + dasabuvir 12周(G1a)或沒有(G1b)利巴韋林在200毫克/天。10的10位病人SVR4實現。13利巴韋林是停在8個病人和4收到促紅細胞生成素(EPO)。55這個小研究,初步,表明這種組合可能是治療這類患者的選擇。grazoprevir + elbasvir組合在116年評估G1-infected終末期腎功能不全患者的77%是在血液透析。SVR12達到百分之十九。一個觀察複發non-cirrhotic G1b病人。沒有適應和劑量治療停止在這項研究是必要的。56這項研究提供了很有前途的治療這類患者的選擇。
很少有數據來評估DAAs將如何影響臨床結果在慢性丙型肝炎患者肝外表現。57而很明顯,存在混合cryoglobulinaemia IFN-based治療反應差,的預測因素58按實際使用量付費到什麼程度的使用可能會改變在這組患者治療結果值得進一步研究。
有一些數據來評估DAAs將如何影響治療的病人濫用毒品和酒精。研究開展公關時代表明,美沙酮和丁丙諾啡等替代療法取得了SVR利率接近非藥物注射的人群,59表明DAA治療也將在這一組是可行的。IFN-free療法禁忌症少承諾,許多病人就不會被認為是丙肝病毒療法在過去,因為心理治療並存病現在將成為候選人。在這組依從性一直是一個問題,眾所周知,第6周後治療的依從性下降。60更短的治療方案(< 12周)可能在此設置是非常有用的。正如我們已經討論的艾滋病毒合並感染患者,也有再感染的高風險人群。54然而,它是合理的假設治療丙肝病毒感染的病毒的人口應該導致減少負擔,進而減少感染的傳播。抗病毒治療應該被包括在全球成癮的項目包括生活方式幹預和管理。
要點
一些G3-infected患者仍難以治療,尤其是那些與肝硬化treatment-experienced
艾滋病毒合並感染不再是一個因素影響SVR利率雖然ddi會增加管理的複雜性
腎功能不全患者治療方法有限,尤其是在透析
問題
利巴韋林是否添加在G3 DAA治療的效果?
有什麼影響DAA丙肝病毒感染的肝外表現嗎?
我們如何減少利率再次感染的高危人群?
幹預援助堅持治療藥物和酒精的用戶?
在失代償肝硬化患者肝移植治療
過去,很少失代償肝硬化患者提供治療,是基於幹擾素的方案缺乏容忍和嚴重並發症的風險。口服DAA組合提供了機會來治療這些病人,盡管嚴重肝病患者的唯一組合授權(兒童B或C) sofosbuvir / ledipasvir或sofosbuvir / daclatasvir,有或沒有利巴韋林。37,38這應該考慮腎髒功能障礙通常伴隨著先進的肝髒疾病和進一步的選擇有限,因為sofosbuvir不被批準用於患者肌酐清除率< 30毫升/分鍾。然而,失代償肝硬化患者有很大收獲與成功的治療,包括肝功能的改善和逆轉代謝失調的症狀。既然生存在失代償肝硬化患者在缺乏治療平均隻有2年,61年有一個有限的時間段進行幹預治療。
結果treatment-experienced補償肝硬化患者給予sofosbuvir + ledipasvir,表明類似的SVR結果實現的利巴韋林治療12周的方案或擴展到24周。19研究在失代償肝硬化治療sofosbuvir + ledipasvir和利巴韋林,∼85%的G1兒童B或C肝硬化患者獲得SVR 12周的治療。20.富有同情心的訪問研究的結果報告80% SVR利率sofosbuvir和daclatasvir有無利巴韋林12周。62年總的來說,結果表明降低SVR利率比其他治療組在失代償肝硬化患者中,和嚴重性的肝髒功能障礙(兒童類)和門靜脈高壓(血小板所顯示的那樣)可能識別患者獲得SVR的可能性較低。
雖然SVR很重要,額外的治療目標在失代償肝硬化患者臨床穩定,逆轉代謝失調,改善生存和減少需要中尉研究兒童B / C肝硬化患者治療ledipasvir + sofosbuvir 12周顯示終末期肝病模型(MELD)評分的改善在大多數患者(17與兒童類30 B;13與兒童類23 C)。20.然而,一些病人提高了隻有一個或兩個點,一些沒有改善和惡化。大可以明顯改善後再後續SVR但獲得的改進是否足以扭轉或預防肝硬化並發症,避免LT是未知的。自進入MELD評分和SVR LT是由可能減少MELD評分、成功治療可能減少了LT的可能性,這使得治療時間的一個挑戰。對於一些患者,肝移植是最重要的是,治療丙肝和延期,直到LT可能是一個更好的選擇。
情況是不同的對於肝硬化患者肝移植肝細胞癌或其他異常為誰訪問LT並不依賴於肝髒疾病的嚴重程度。sofosbuvir聯合利巴韋林治療的研究的時間LT兒童肝癌患者,所有患者在治療,達到檢測不到病毒載量和那些移植,70%是HCV-free文章中將這種方法的成功增加到96%如果患者HCV RNA水平低於下限≥4周移植前的量化。63年治療策略最適合活體移植和治療患者的異常狀態可以定時中尉甚至在那些選擇病人,這種策略很有挑戰性因為丙肝病毒RNA消極變化,LT時間並不總是準確預測。據我們所知,沒有數據的影響DAA治療肝癌患者在LT上下文之外,肝細胞癌複發或死亡。目前,人們可能會推薦DAA治療所有患者接受治療肝癌的療效。
從曆史上看,移植被認為是難以治愈的皮膚組織SVR較低利率和治療的耐受性較差。這完全改變了與IFN-free DAA組合。與當前所有口頭丙肝病毒療法,SVR利率在肝移植受者與非移植的病人。23,63年,64年方案包括一個π由於免疫抑製劑治療ddi增加了複雜性。由於腎髒功能障礙是一個頻繁的時候並發症,接受者與並發疾病和估計的腎小球濾過率(eGFR)不到30毫升/分鍾更有限的治療方案。
重點:
失代償肝硬化的治療選擇更有限
SVR的成就可能導致臨床改善晚期疾病患者,但這不是普遍的
丙肝病毒療法使用移植後出現率達到根除病毒類似於非移植患者但ddi需要考慮。
問題:
是更好的治療晚期疾病患者肝移植之前還是之後?
移植前治療失敗如何影響移植後治療成功?
什麼是治療失敗的後果(即耐藥性)移植後?
DAA失敗的管理
新興的一個問題是病人的管理DAA-based治療失敗。目前,大多數病人被治療的嚴重的潛在的肝髒疾病。因此,拯救這些患者的抗病毒治療似乎是強製性的,盡管最佳抗病毒方案尚不清楚。我們應該re-treat DAA相同的類,或一個不同的類?如果我們使用相同的DAA類,我們可以考慮推遲治療,希望獲得耐藥突變的消失。這是基於經驗的第一代π,G1的病毒治療失敗的患者恢複到非耐藥結核杆菌野生型病毒的平均1年。65年這對晚期乳腺癌患者可能是不現實的,也可能不是相關IFN-free患者治療和其他DAA類。數據失敗的患者在NS5B抑製劑sofosbuvir表明耐藥變異並不常見,迅速恢複野生型,機會re-treat早早的離開了球場。66年π耐藥變異選擇治療失敗後會迅速恢複到基線水平,可以通過隻在少數病人治療48周後停止。相反,NS5A抑製劑阻力會持續下去。Resistance-associated變體(紅光)ombitasvir被發現在98%的病人沒有3 d治療24周,96%在48周治療後,67年建議患者失敗NS5A抑製劑包含方案代表一個具有挑戰性的人口。
一些數據評估的有效性存在re-treating DAA同一個類。對π政權失敗的患者再治療simeprevir + sofosbuvir有或沒有利巴韋林顯示四周SVR的81%,相比之下,89%的患者用π以前從未失敗。這表明SVR在這些病人可能略低,39但符合上述動力學PI-resistant變異的消失。進一步患者未能sofosbuvir和利巴韋林的數據,然後再治療的聯合sofosbuvir + ledipasvir聯合利巴韋林顯示44 45實現了SVR在重複處理,表明其可能與NS5A抑製劑時有效。68年
幾乎沒有什麼可用的數據再處理的評估患者未能NS5A抑製劑,雖然研究表明患者基線紅光與有限的功效有較高的複發率(31%)。這可以作為代理數據,盡管治療持續時間很短(12周)且未使用利巴韋林(sofosbuvir / ledipasvir總結產品特征(SmPC))。同樣的發現發表在其最近的一項研究調查的24周sofosbuvir / ledipasvir G1病人沒有相同的組合8 - 12周。整體SVR利率是71%,但患者在基線的存在紅光NS5A地區實現了作者發現,那些紅光SVR在60%的情況下在那些沒有紅光比例為100%。69年這個問題利巴韋林能否增加了SVR利率仍然懸而未決,這不是研究方案的一部分。
從病毒學的角度來看,建議與另一類DAA治療病人,為了避免抗力移轉的問題。其數據的人沒有π的治療,使用一個sofosbuvir / ledipasvir結合或無利巴韋林,顯示相同的svr non-treatment-experienced病人。18這種組合的另一個研究,在補償肝硬化患者曾失敗π,顯示SVR的96 - 97%。19改變方案看起來是一個非常有效的策略。這些數據反映在2015年EASL指南,其顯示的病人並沒有與一個IFN-free DAA-containing方案組合,包括一種藥物具有高電阻(目前sofosbuvir)和一個或兩個其他藥物不抗力移轉藥物已經試過了。EASL委員會建議使用方案適用於不易治愈的患者,通過擴展治療24周的持續時間和增加利巴韋林。37
突出的問題是如何解決病人失敗的3 d方案paritaprevir (r), ombitasvir dasabuvir,結合了所有可用的DAA類。選擇回到結合聚乙二醇幹擾素不是有吸引力;sofosbuvir作為核苷酸NS5B抑製劑(不同於非核苷抑製劑dasabuvir)可能作為骨幹救援與聚乙二醇幹擾素治療。70年然而,除非新類,它可能是一個治療選擇的殺手鐧。另一個需要解決的問題是其臨床相關性測試開始前對紅光的患者先前DAA-containing方案失敗。事實上,不同程度的耐藥性,病毒性健身,和可能影響抗力移轉所選的紅光治療決策,但這需要評估的背景下快速發展的治療領域的前瞻性。相比之下,在首次治療患者中,治療前檢測紅光不是臨床上有用,因為在這種情況下SVR率很高。17
重點:
有限的數據可用來指導下的治療選擇的病人無法獲得SVR DAA聯合治療
延期治療,等待更多的數據可能不適合病人需要立即處理
目前,DAA治療失敗的人可能會有先進的疾病,需要更直接的重複處理
其包括不同階級的DAA沒有抗力移轉給好的結果
治療後複發的患者,口服結合紅光,持續時間將持續一個變量後治療
關鍵問題:
之前應該溫和的疾病患者等再處理?
我們如何對待失敗的人3 d方案和那些失敗的幾行DAA-based治療呢?
利巴韋林應考慮其的DAA失敗?
未來藥物發展
如上所述,雖然已經取得了巨大的進展在過去的5年,丙肝病毒仍然提出了挑戰。藥物開發持續新療法和組合可以解決其中的一些挑戰。優先級為下一代DAA組合包括方案:
是真正pan-genotypical,功效高對所有基因型和亞型
允許短時間治療
包括coformulated藥物和免除利巴韋林的必要性
ddi有限
導致各級SVR超過95%的患者的纖維化
之前DAA治療失敗和低電阻率
對待特殊群體包括艾滋病毒感染者,移植後患者終末期腎病患者,可能孩子
兩個新組合將在2016年與新NS5A抑製劑包括sofosbuvir GS5816 (velpatasvir),和一個兩倍或三倍方案包括新的πgrazoprevir和新elbasvir NS5A抑製劑,可能的NS5B抑製劑。
數據sofosbuvir / GS5816組合在首次治療患者具備良好的結果在12周的治療基因型100毫克劑量的GS5816。結果治療8周和低劑量是次優的。71年研究發現利巴韋林沒有影響SVR在這組患者並沒有明顯的安全信號。treatment-experienced患者,12周的結合也出現安全有效無利巴韋林。及至患者SVR率顯著降低,特別是那些有肝硬化,高劑量(100毫克vs 25毫克)顯然是必需的。72年總的來說,這個組合似乎在難治性人口提供更好的結果而sofosbuvir / ledipasvir。
三聯療法的早期概念驗證研究(sofosbuvir, ledipasvir non-nucleotide NS5B聚合酶抑製劑GS9669或NS3πGS9451)顯示,6周後的高治愈率的治療。特別有趣的是,一些患者完成6周的研究與檢測HCV RNA水平程度天內繼續有SVR。73年如果這一發現可以被複製,它可以改變治療模式治療持續時間較短。多短的治療方法可以嗎?臨時數據從研究nucleotide-based三方案(πgrazoprevir + NS5A抑製劑elbasvir加上sofosbuvir)顯示,一些病人做治療4周內作出回應,但最需要8周或6周方案。74年識別患者將如何應對短持續時間的治療與某種程度的確定性將是一個挑戰。分析治療結果的特定患者基線resistance-associated變異表明,紅光處理這個方案有較低的SVR (38% vs 75%)。74年
結果從另一個研究新一代NS5A抑製劑乙酰- 3102結合sofosbuvir NS5B抑製劑的發展(作為代理)的第二階段研究顯示12 12首次治療G1病人達到SVR12,和所有人都顯示病毒載量低於下限的量化經過4周的治療。75年
一個很有前景的新NS5A大道抑製劑對不同基因型和subgenotypes他們使用。pan-genotypical NS5A抑製劑mk - 8408並演示了體外活性與臨床相關的紅光。新的核苷mk - 3682顯示力量對G2和G3,後與病毒載量顯著減少隻有7天的劑量。76年
最後,未來的治療可以使用小分子進入抑製劑或單克隆抗體阻止丙肝病毒進入肝細胞。動物實驗證明這種方法可以防止感染和減少持續感染。77 - 79這條路線可能值得探索準備移植患者,為了防止貪汙以及感染患者的紅光在協會與其他DAAs防止其蔓延。
重點:
DAA管道繼續交付IFN-free治療,大多數病人在未來不需要利巴韋林
治療耐藥性可能是一個日益嚴重的問題
藥物與pan-genotypical活動正在建造中
問題:
我們能識別患者可能受益於短6周的治療方案和新DAA聯合療法或少嗎?
治療:高收入國家
DAAs是昂貴的和可用的資源是有限的,即使是在高收入國家。我們必須評估新的治療策略優化醫療幹預和充分利用可用的資源。雖然治療是前期的成本,降低醫療成本的收益預期在未來幾十年將應計。一個挑戰是找到新穎的融資機製,這些前期成本支出。
成本效益分析考慮如何有效的一項新技術與現有技術相比,是否這個額外的好處是值得額外的成本。這通常被認為是成本每質量調整生命年(提升)。可接受的成本每QALY隨國家,雖然大約50美元的基準000經常被討論。80年最近的兩個出版物相比sofosbuvir-based治療方案丙肝病毒在美國的標準護理。第一個顯示的總成本每QALY 55美元400。然而,成本每QALY不同人群中存在著很大的差別:低至9700美元/ QALY獲得G1首次治療肝硬化患者,500年上升到410美元/ QALY了G3 treatment-experienced肝硬化的病人。81年比較IFN-free方案與標準治療發現的成本每QALY不同基因型和方案:從825年12美元/ QALY獲得sofosbuvir / ledipasvir G1 691美元574 / QALY獲得sofosbuvir / daclatasvir G2。總體數據顯示,DAAs以合理的成本提供大量公共衛生利益治療病人,在選定的組。
成本每qaly敏感階段的治療開始時纖維化。更高級的纖維化,每QALY成本越低。這個可以看到基因型,在幾種不同的治療方案。它可能不是有效的治療患者G1在纖維化階段2。82年年齡也是一個因素;治療年輕患者明顯節省qaly比老年患者。通過這一分析,治療病人70歲以上的年不會導致成本/ QALY上漲000美元以下,對任何基因型或治療方案。治療病人年齡超過50年的並不一定劃算G2和G3。這就提出了一個基本的問題:如何治療老年患者,誰能受益於改善生活質量。閾值分析評估治療費用成本效益的治療方法在F0纖維化階段,而F2治療階段,給出一係列的假設和成本效益的閾值每QALY 100 000美元。83年它顯示治療費用可以從20美元左右000少有效的藥物為高效藥物45 000美元左右。40歲的患者可以有效治療課程花費55美元左右000年,下降到低於20美元000年70歲的病人。
即使新DAA治療具有成本效益的選擇組,他們沒有節約成本和負擔得起的當前價格。把所有合格的丙肝患者對醫療服務的預算會有巨大的影響,除非是計劃在10年期間,允許漸進治療患者纖維化的得分越低。另一個問題是如何確定確診丙肝病毒攜帶者不尋求醫療。因此在丙肝病毒領域目前的挑戰是獲得治療。如果這些方案價格保持在當前水平,患者的治療丙肝病毒需要額外的資源和價值取向的病人優先順序。限製訪問療法,通常根據疾病的嚴重程度,是一個策略來解決成本問題。然而由此產生一些困難:很難接受不那麼嚴重的疾病患者,將推遲進展丙肝病毒消滅。它也可能降低成功率G3-infected病人討論。試圖說服患者丙肝病毒及其主張cost-spreading通過病人優先級不是歧視,而是一種讓每個人更容易管理的長期治療,可能是最理性的方法。然而最簡單的方法可能是降低藥物成本。84年
要點
在某些病人團體DAAs是劃算的,但不同的基因型,纖維化和年齡階段
問題
我們如何優先治療具有成本效益的地區?
臨床醫生如何解釋需要治療重點病人第一,沒有失敗的低優先級的病人嗎?
如何降低藥物成本增加獲得治療?
治療:低收入和中等收入國家
改善治療hcv感染的人在低收入和中等收入國家需要考慮的丙型肝炎感染的負擔,有多少人需要治療的知識,策略來降低藥品的價格和改進物流允許使用的療法。3任務是受缺失的數據。沒有共識,全世界有多少人感染了丙肝病毒。世衛組織估計在1.3億年到1.5億年之間人慢性丙肝病毒感染。非洲和亞洲的患病率最高。85年大多數慢性丙肝患者生活在中等收入國家最大的數字生活在中國,巴基斯坦和尼日利亞。86年這些都不是國家吸引傳統援助國的利益。甚至有更少的數據來評估有多少人需要治療。沒有以人群為基礎的研究,評估纖維化階段的分布。數字實際上診斷和治療很低,但大部分來自歐洲國家的結果。87年不到5%的感染者在低收入國家知道他們被感染,和一些已經獲得治療。
在考慮藥物治療的價格之前,我們應該考慮引入大規模治療丙肝的障礙在低收入和中等收入國家。首先,人們需要意識到他們是在感染的風險,為了前來測試。證實慢性丙肝病毒感染需要核酸測試,到處都是不可用的。評估治療資格需要測試程度的纖維化,基因型和病毒載量。這種情況發生很高的衛生係統要求包括訓練有素的醫務工作者和裝備精良的實驗室。目前,丙肝病毒治療肝髒病學家的領域。到達那些需要治療,治療必須下放到初級保健醫生,這意味著治療需要標準化和簡化。新興的治療方法的好處之一是希望一個戲劇性的簡化處理的級聯。Pan-genotypical藥物安全有效無論纖維化可以刪除HCV基因分型和纖維化評估的必要性。我們可以預見一個治療途徑,需要快速診斷測試的丙肝病毒抗原診斷疾病,治療後與重複抗原測試確認成功使用即時測試。
藥物治療仍然是關鍵。價格迅速下降。Sofosbuvir標價為84美元000年12周治療每個病人在美國,但這在埃及已經下降到900美元。然而,製造成本估計為68美元到136美元sofosbuvir因此降低成本應該是可能的,應該成為現實通過引入通用配方按實際使用量付費的。88年在未來的15年裏,丙肝病毒的大規模製造兩個或三個藥物組合DAAs理論上是可行的,與最低目標100 - 250美元的價格每12周的療程。這些低價格可能使普遍獲得丙肝病毒治療在低收入和中等收入國家一個現實的目標。88年響應的實現引導與幹擾素治療並不是最好的方法,是患者最高的機會實現SVR通常可以等待更便宜和更有效的治療方法。此外,正如前麵所提到的主要問題將是確定未確診的患者;到那時,我們可以期望DAA-based方案將更容易。抗逆轉錄病毒治療的艾滋病毒開始成本很高,而下挫後引進仿製藥。但艾滋病毒的故事展示了什麼是缺乏丙肝病毒。艾滋病藥物定價壓力來自強大的宣傳,最初由MSM群體在美國和歐洲。大捐助者是活躍在低收入國家,大規模批量購買由全球基金等捐助方為仿製藥製造商創造了一個大的市場,並通過競爭,顯著降低價格。丙肝病毒缺少強有力的遊說團體,中等收入國家往往是自力更生沒有這些驅動程序。
有幾個選項來提高購買力丙肝病毒藥物:
自願許可協議,專利持有人許可他們的藥物通用公司並提供技術轉讓。然而,藥物隻能在特定市場銷售,一般低收入國家。這方麵的一個例子自願許可協議基宣布,已發布11印度仿製藥製造商自願許可,這將能夠使他們仿製藥可用103個低收入和中等收入國家,包括中國。
差別定價,專利持有人協商降價的國家。價格仍高於泛型和協議通常是保密的。
專利對立,國家采取法律行動,認為一種新藥並不證明足夠有資格獲得專利的創新。這通常是一個漫長的過程。專利sofosbuvir一直拒絕在中國、埃及和印度。
強製許可,一個國家決定基於其公共衛生需要,藥物可以在本地製造的,或者可以進口更便宜的仿製藥。很少使用這種方法,因為通常有重大的政治反對強製許可和當地生產的仿製藥技術挑戰性。孟加拉國和埃及開始當地製造DAAs以外的許可協議。
速度獲得治療為低收入和中等收入國家,世衛組織正在製定全球戰略目標消除丙肝病毒型肝炎在2030年作為一個公共衛生威脅。它包括關鍵的丙肝病毒藥物基本藥物清單和生產的最新治療指南將包括由今年年底首選治療方案。
要點
丙肝病毒診斷和治療的複雜性阻礙獲得治療,即使沒有藥物成本很高
簡化方案可以克服這個障礙
丙肝病毒通過global-donor機製缺乏強有力的宣傳和批量采購推動價格減少艾滋病毒/艾滋病
問題
當前的策略提高低收入或中等收入國家將獲得丙肝病毒治療效果最好?
結論
毫無疑問,引入DAA治療丙肝病毒已經改變了治療景觀,並提供一個更光明的vista,甚至可能包括根除這個繁重的疾病。現在也有明顯的例外,大多數患者群體會從IFN-free療法中獲益。
治療的費用,加上醫療能力,意味著病人必須首先處理優先級。但是一旦工作正在進行中,有趣的問題是如何以及何時把剩下的病人。更多的病人在治療將意味著更多的失敗,帶來的挑戰。抵抗治療可能會成為一個更重要的問題,因此主張一個優化當前的治療管理個人的基礎上。抗病毒藥物正在開發也可以解決這個問題。
丙肝病毒治療正經曆一場真正的醫學革命,仍然麵臨許多挑戰。正在進行的臨床研究和衛生動員利益相關者應該加速朝著一個根除疾病的未來十年。
確認
作者感謝安娜Sayburn貢獻記筆記在圓桌討論和起草第一個手稿。
引用
腳注
貢獻者所有作者在很大程度上造成了手稿,起草或修訂工作至關重要的知識內容,並最終批準提交的版本是來自每個作者。
相互競爭的利益AA收到基科學谘詢和演講費,詹森,默克公司AbbVie, BMS,以及資助,從基列地科學研究支持。從詹森和MSD SD-B報告獲得研究經費;谘詢公司從AbbVie謝禮,百時美施貴寶,HEVA,詹森,默沙東公司和公共衛生專業知識;從百時美施貴寶和演講費,基列和詹森。GD充當顧問基科學、默克、百時美施貴寶公司,詹森和AbbVie。從AbbVie MWF報告研究資助資金,百時美施貴寶,基列,葛蘭素史克,詹森,默克公司從AbbVie NIH和顧問資金,百時美施貴寶,基列,葛蘭素史克,詹森,默克公司。ALG收到基撥款,並從百時美施貴寶和羅氏公司和顧問費用。SP已收到谘詢和講課費用從百時美施貴寶,勃林格殷格翰的發言,詹森,頂點,基列,羅氏,默沙東公司,諾華,Abbvie,賽諾菲和葛蘭素史密斯克萊恩,從百時美施貴寶和贈款,基列,羅氏,默沙東公司。JKR收到雅培公司谘詢和演講費,Abbvie,百時美施貴寶,勃林格殷格翰的發言,Cipla公司,基列,詹森,默沙東,歡悅,贈款NEAT-ID和基列地。NAT收到基給予支持,AbbVie衛材、生物監測、谘詢/顧問委員會費用從百時美施貴寶,默沙東,Achillion,詹森。 FZ has received consulting and/or lecturing fees from Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Janssen, Gilead Sc and MSD.
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