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摘要
簡介新型COVID-19疫情造成的社會和經濟負擔加重，正逐漸成為衛生部門令人擔憂的問題。新型冠狀病毒通過與ACE2結合侵入靶細胞，ACE2廣泛表達於卵巢、子宮、陰道和胎盤。值得注意的是，據說SARS-CoV-2通過調節ACE2來幹擾女性生育能力。因此，在沒有係統和全麵的證據證明COVID-19與女性生育能力之間的關係的情況下，調查新型COVID-19是否會影響女性生育能力是非常必要的。
方法與分析我們將在Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Ovid、EBSCO、WHO COVID-19數據庫、中國生物醫學數據庫、中國知識互聯網、VIP和萬方數據庫中係統檢索隊列研究、橫斷麵研究、病例對照研究和自我對照病例係列設計。醫學主題標題和“COVID-19”和“女性”和“生育”的自由文本術語將被執行。入選標準如下:人群(13-49歲女性患者);暴露(SARS-CoV-2感染);比較(無SARS-CoV-2感染或潛伏性SARS-CoV-2感染人群);結果(女性生育能力，如卵巢儲備功能，子宮接受能力，輸卵管狀況和月經狀況)。文章篩選和數據提取將由兩名審稿人獨立進行，差異將通過討論解決。我們用I2統計數據用於評估異質性，並在提供足夠同質性研究時進行薈萃分析。否則，將進行敘事合成。我們將使用亞組分析和元回歸探討異質性的潛在來源。
倫理與傳播這項研究不需要正式的倫理批準，研究結果將發表在同行評議的期刊上。
PROSPERO注冊號CRD42020189856。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 婦科
- 流行病學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本係統評價將遵循係統評價和元分析的首選報告項目指南。
本研究目標明確，納入和排除標準嚴格，質量評價和定量綜合準確。
它將評估COVID-19對不同人群亞群生育風險降低的不同影響的證據，例如，通過亞群分析，不同年齡和疾病嚴重程度的影響。
兩名審查員將獨立篩選資格和數據提取，第三名審查員在出現分歧時進行調解，從而確保審查員的偏見最小化。
生育率衡量標準的不統一可能導致嚴重的異質性。
簡介
由SARS-CoV-2引起的COVID-19在全國和全球傳播，使其成為最嚴重的公共衛生威脅之一。據世衛組織報告，截至2020年9月2日，全球已有25 602 665例COVID-19確診病例，其中852 758例死亡。1SARS-CoV-2感染會破壞正常的免疫反應，2導致局部和全身性組織損傷。3.局部組織損傷主要影響下呼吸道，表現為肺炎，包括發熱、咳嗽、咳痰和咯血。4新型冠狀病毒肺炎肺外損傷包括急性腎損傷、肝細胞損傷、神經係統疾病、心肌功能障礙和心律失常、胃腸道症狀等。5
此外，精子也容易受到病毒的攻擊6而SARS-CoV-2感染最有可能導致男性不育。7SARS-CoV-2似乎對生殖係統產生了不利影響。有研究表明，新冠病毒可能會影響女性生育能力，擾亂女性生殖功能。8 9考慮到COVID-19大流行的規模，生育率似乎有可能下降。10一項研究報告稱，由於COVID-19大流行和相關遏製措施，許多年輕人存在性健康和生殖健康問題。11據報道，COVID-19通常伴有高水平的白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α和其他細胞因子，這些細胞因子在正常人類子宮中引發促凝狀態，不利於囊胚或胎兒的發育。12流行病學研究表明，冠狀病毒可對胎兒和嬰兒產生不良影響，包括早產、宮內生長受限、自然流產甚至死亡。13此外，研究證明，即使在患有輕度COVID-19疾病的孕婦中，SARS-CoV-2也存在於胎盤中，這可能導致胎兒生長受限和其他妊娠並發症。14越來越多的證據表明，2019-nCoV/ACE2可能會幹擾女性生殖功能，導致月經紊亂、不孕不育和胎兒窘迫。8
ACE2是sars冠狀病毒的受體。15SARS-CoV-2, sarbecvirus屬的一個亞屬Betacoronavirus與SARS-CoV的氨基酸序列同源性為76%。16ACE2的蛋白表達譜也被認為是SARS-CoV-2的宿主受體。17因此，SARS-CoV-2可以利用ACE2作為主要受體結合位點入侵目標宿主細胞18 - 20並調節宿主細胞中ACE2的表達。8ACE2在呼吸道、心髒、腎髒、卵巢、子宮、睾丸、陰道和胎盤以及胃腸係統等人體器官中均有表達。8 21值得注意的是，ACE2在卵巢中高度表達。22已發表的報道表明，ACE2在未成熟大鼠卵巢的基質細胞、顆粒細胞和卵母細胞中表達。23ACE2調節卵泡發育和排卵，調節黃體血管生成和變性，影響子宮內膜組織和胚胎發育的規律性變化。8值得注意的是，ACE2在繁殖中起著調節作用。7考慮到這些因素，SARS-CoV-2可能通過攻擊卵巢組織和顆粒細胞或破壞子宮內膜上皮細胞來中斷女性生育能力。9Basigin (BSG)也是COVID-19最重要的受體之一，可介導其進入宿主細胞。24BSG不僅在子宮中表達，而且在卵巢的基質細胞和顆粒細胞中也有表達。24日25日BSG可能在卵泡發育、黃體形成和胚胎著床過程中發揮作用。26此外，COVID-19損害免疫係統可能會改變下丘腦-垂體-性腺軸的功能。2 27性類固醇是有效的免疫調節劑，因此不同的孕酮和雄激素濃度可能會影響COVID-19的免疫反應和炎症結果。23盡管如此，COVID-19與女性生育能力之間的關聯程度尚不清楚。鑒於2019冠狀病毒病的嚴重程度及其在世界範圍內的流行，相關的衛生負擔以及社會和經濟成本可能是全世界的巨大損失。
據我們所知，目前還沒有對2019冠狀病毒病對女性生育能力的潛在影響進行係統綜述。尚待回答的最關鍵問題之一是，COVID-19是否或如何影響女性生育能力。因此，我們決定開展係統綜述和薈萃分析，以提高我們對COVID-19與女性生育之間關係的理解，並促進在個人和人群層麵製定預防戰略。
方法與分析
本研究將根據係統評價和元分析方案的首選報告項目進行報告28流行病學觀察性研究的meta分析。29本綜述的方案已在國際前瞻性係統綜述登記冊中注冊。
研究選擇的納入/排除標準
研究設計和特點
我們將包括觀察性研究(隊列研究、橫斷麵研究和病例對照研究)和自我對照病例係列設計。這些研究還應報告COVID-19對女性生育能力的影響，包括月經狀況、性腺功能、卵巢儲備功能、輸卵管通暢和子宮內膜容受性的變化。它不受語言、出版地位、地理或醫療條件的限製。
參與者
青春期和成年期(13歲≤年齡≤49歲)女性COVID-19患者;沒有過度暴露於某些影響女性生育能力的物理、生物、化學或環境因素，如鉛、鎘、汞、殺蟲劑、苯、甲苯和電離輻射的婦女30.；是否有大劑量烷基化劑化療和腹腔/盆腔放療引起的性腺損傷31；並有嚴重甲狀腺功能障礙等影響女性生育能力的疾病將被排除在外。32
風險/利益
感興趣的暴露因素是SARS-CoV-2感染，主要通過RT-PCR對鼻拭子、氣管抽吸或支氣管肺泡灌洗標本進行診斷。33
比較器
比較組將是無SARS-CoV-2感染或潛伏SARS-CoV-2感染的人群。
結果測量
主要結果是卵巢儲備功能的以下指標中的至少一項:(1)anti-Müllerian激素(AMH);(2)基礎卵泡刺激素(FSH)、基礎黃體生成素(LH)或FSH/LH比值;(3)基礎雌二醇(E2);(4)血清抑製素- b(5)竇卵泡計數(AFC)。如果有次要結果，將考慮:(1)子宮容受性(子宮內膜厚度、子宮內膜形態、子宮內膜下血流量、子宮螺旋動脈血流量);(2)輸卵管狀況;(3)月經狀況;(4)其他由COVID-19引起的女性生殖功能障礙疾病。
排除標準
在以下情況下，研究將被排除:(1)研究類型為動物實驗、簡短調查和信件;(2)女性在月經初潮前或絕經後沒有生育潛力;(3)僅為疑似病例，尚未確診;(4)可能影響女性生育能力的因素，如嚴重的內分泌疾病或過度接觸某些物理和化學元素。
信息來源和搜索策略
FL和QZ將檢索以下數據庫:Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Ovid、EBSCO、WHO COVID-19數據庫、中國生物醫學數據庫、中國知識互聯網、中國科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫。將檢索所選研究和相關評論的參考文獻列表，以查找相關文章，並確定未在檢索數據庫中編入索引的其他論文。2019年11月至2021年6月30日期間，將采用係統搜索策略識別文章，不受語言限製。我們將翻譯非英語文章，並在稿件提交前進行更新搜索，以代表更多的目標人群。該搜索詞將醫學標題與自由文本相結合，用於搜索“COVID-19”、“生育”和“女性”等概念。中描述了詳細的搜索策略在線補充表1，以PubMed為例。搜索策略將根據其他數據庫進行適當調整，然後由另一名調查人員進行檢查。
研究選擇
從數據庫搜索中識別的引文將被導入EndNote V.X9.1軟件，QY將刪除重複記錄。去除重複後，QY和LQ將獨立篩選標題和摘要，進行第一級重複過濾。通過第一級篩選的可能符合條件的全文文章將被獨立篩選。研究將根據預先確定的納入和排除標準進行交叉檢查，以確定其最終納入。FL和QZ將檢查納入和排除的研究，並驗證每個決定的原因。當一項研究提到令人印象深刻的結果但沒有提供估計時，我們將聯係通訊作者以獲取更多信息。如果出現差異，我們可以通過討論或尋求第三方審稿人的裁決來達成共識。
數據提取
兩名獨立研究人員(FL和TW)將使用標準化的Excel電子表格從納入的研究中獨立提取數據。結果指標將提取如下:
研究細節
標題、第一作者信息、發表年份、期刊、研究設計、國家/地區、資金來源、樣本量、年齡、研究周期和隨訪時間。
人口特征
平均基線年齡，體重，身高，平均基線體重指數，種族和相關的合並症。
曝光
COVID-19的診斷標準為暴露量、暴露人數、病程、COVID-19嚴重程度細節和治療特征。
比較器
未暴露對象的定義和比較國的數目。
結果
主要結果包括生育力下降的婦女比例、COVID-19與女性生育力之間的關係，或COVID-19與女性生育力之間的任何風險估計;由於ACE2在卵巢中表達最廣泛，應特別注意卵巢儲備功能的下降(平均AMH下降，基礎FSH或LH升高，FSH/LH比值紊亂)。次要結果為子宮容受性(子宮內膜厚度、子宮內膜形態、子宮內膜下血流量和子宮螺旋動脈血流量)、輸卵管狀況和月經狀況。
質量和偏倚評估
納入研究的方方法質量將由兩名審稿人(TW和XL)使用適當的工具獨立進行。我們將使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)來評估隊列研究和病例對照研究的質量。34NOS包括八個項目，分為三個領域:研究人群的選擇、研究組的可比性和暴露(病例對照研究)/結果(隊列研究)。每項研究將被分配0-9分。NOS評分大於6分為質量較高，5 - 6分為質量中等，小於5分為質量較低。醫療保健研究與質量機構(AHRQ)方法學檢查表將用於評估橫斷麵研究的質量。使用AHRQ檢查表，每項研究將根據11項進行判斷。質量評價如下:高質量= 8-11;中等質量= 4 - 7;質量差= 0 - 3。將生成一個個體研究中的偏倚風險彙總表，並用一個簡短的表來證明研究中的每一個判斷在線補充附錄．我們將使用建議分級、評估、發展和評估框架評估證據的質量和建議的強度。35偏差評估中可能出現的差異將通過協商一致或谘詢第三方審稿人來解決。
統計分析
XL和TW將使用RevMan V.5.3進行統計分析。所有統計檢驗均為雙側檢驗，p值<0.05被認為具有統計學意義。
異質性評估
在合並統計數據之前，將對多項研究報告的結果進行異質性測試。我們將用I來評估異質性2索引。如果I2值<50%，將考慮非實質性異質性水平，並將固定效應模型應用於meta分析。隨機效應模型將用於I2值為>50%，表示存在較大的異質性。當檢測到大量異質性時，我們將使用元回歸分析和亞組分析來調查異質性的來源。
數據綜合與分析
我們將從敘述和定量兩方麵綜合我們的結果。非定量結果，如研究特征(作者、年份、研究設計、國家/地區和樣本量)，將描述性地報告。如果某些方法不能降低相當大的異質性，或者用亞組分析或回歸分析不能探索異質性的來源，我們也將用描述性分析進行係統綜述。如果有足夠的研究，我們將考慮結合結果數據並在適當的情況下進行薈萃分析，以總結COVID-19與女性生育能力之間關係的證據。
發表偏倚
發表偏倚將使用漏鬥圖進行調查，當漏鬥圖顯示不對稱且有5項或5項以上研究時，將應用Egger 's回歸檢驗進行統計。36
亞群和敏感性分析
將進行預先計劃的亞組分析，以探討統計異質性。(1)根據年齡(13-35歲和35-49歲)分組;(2)感染新冠病毒後生育能力下降的時間;為此，將確定三個亞組:早期(≤30天);中期(<180天);晚(≥1年);(3)生育能力下降類型:卵巢儲備功能、子宮接受能力、輸卵管狀況、月經狀況;(4)合並症和(5)COVID-19分期(輕度COVID-19疾病和重度COVID-19疾病)-我們將逐個從彙總分析中刪除納入的研究，並進行敏感性分析，以評估彙總估計的穩健性。
患者和公眾參與
沒有病人參與。
倫理與傳播
本研究不需要倫理批準，因為它是一項係統綜述。研究結果將在同行評審期刊上發表，並在國內和國際上發表。
總結
鑒於COVID-19的嚴重程度和全球流行，它已成為一個重大的公共衛生問題。直接和間接證據表明，COVID-19可能會損害女性的生育能力，這一點已得到更廣泛的關注。女性生育能力被廣泛地定義為她們的生育能力和潛力。但目前尚無全麵綜述全麵探討COVID-19與女性生育能力的關係。因此，我們將進行係統綜述和薈萃分析，以提高我們對COVID-19與女性生育之間關係的理解，並促進個人和人群層麵的預防戰略。鑒於文獻已經更新，該研究還將確立當前對COVID-19和女性生育能力的總體看法。通過收集關於女性生育能力與COVID-19之間聯係的現有證據，促進這些患者的生育能力保存具有高度的臨床和公共衛生意義。
SARS-CoV-2可能通過與ACE2結合而侵入靶細胞，從而影響女性生育能力。ACE2廣泛表達於卵巢、子宮、陰道和胎盤，通過調節血管緊張素II (Ang II)和Ang-(1-7)的水平來發揮其生理功能。8ACE2、Ang II和Ang-(1-7)可調節卵泡發育和排卵，調節黃體血管生成和變性，影響子宮內膜組織生長。卵巢儲備是女性生育能力的關鍵決定因素。卵巢儲備減少可以通過降低卵子質量來影響生育能力。37此外，ACE2在卵巢中高度表達。因此，卵巢儲備功能應作為新冠肺炎對女性生育能力影響的主要觀察指標。卵巢儲備的常規標記包括基礎FSH或LH濃度、E2、AMH和AFC評估。38 39我們將使用子宮內膜容受性、輸卵管狀況和月經狀況作為次要指標。此外，將進行亞組分析和敏感性分析，以探討異質性，如年齡、隨訪時間、生育能力下降的類型、共病和疾病嚴重程度。人們普遍認為生育能力從(大約)13歲開始，女性在49歲開始不育。40隨著年齡的增長，女性的生育能力自然下降。30-35歲婦女的生育率下降緩慢而穩定;然而，在35歲之後，由於卵巢儲備和卵母細胞質量的下降，這種下降會加速。41亞組分析將評估COVID-19對35歲以下和35歲以下婦女生育能力的影響。
大多數相關研究可能來自隊列研究、橫斷麵研究、病例對照研究和自我對照病例係列設計。盡管如此，我們將基於現有證據進行係統綜述和薈萃分析，探討COVID-19對女性生育能力的近期、中期和長期影響。當對生育產生負麵影響時，計劃並采取行動保護女性生育具有重要意義。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者研究概念由FL提出。方案的手稿由FL起草，並由QZ和XL進行嚴格修訂。HL為審查方案的所有部分製定並提供反饋，並批準了最終手稿。搜索策略是由FL和QZ開發的。研究選擇將通過QY和LQ進行。數據提取和質量評估將由FL和TW進行，如果有分歧，QL將作為第三方。所有作者都同意了手稿的最終版本。
資金本研究由中華人民共和國科學技術部資助(批準號:2018YFC1704305)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
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