文摘
背景SARS-CoV-2病毒導致COVID-19結合人類血管緊張素轉換酶2 (ACE2)受體在人體組織。ACE2表達可能與COVID-19感染和死亡率有關。通常規定的藥物,或者下調ACE2表達,因此,重要的研究興趣代理,可能促進或降低風險COVID-19感染的易感人群。
目的整理證據通常規定在英國藥物治療可能——或者下調ACE2,從而可能影響COVID-19感染。
設計與設置係統綜述的研究發表在MEDLINE和Embase, CINAHL(累積索引護理和盟軍衛生文獻),Cochrane圖書館、科學和網絡從開始到2020年4月1日。
方法係統回顧將符合係統回顧和薈萃分析的首選項報告(棱鏡)的指導方針。入選標準是:(1)評估的影響藥物暴露ACE2表達水平或活動;(2)藥物包含在英國國家規定(BNF),因此可以在英國開;(3)控製,安慰劑,或虛假的團體包括比較器。排除標準:(1)在子宮內ACE2測量;(2)ACE2測量兒童年齡< 18歲;(3)藥物的BNF;和(4)評論文章。質量將使用Cochrane偏見的風險評估工具為人類研究和係統綜述實驗室動物實驗中心偏差的風險(SYRCLE)動物研究的工具。
結果數據將彙總表和敘事合成報道。
結論本係統評價識別可能增加或減少ACE2表達的藥物療法。這可能識別藥物增加COVID-19傳播的風險,或作為幹預減少傳播的目標。
如何適合
臨床醫生、研究人員和患者越來越感興趣在COVID-19現有藥物治療是否會影響結果。ACE2 SARS-CoV-2的結合位點,是特別感興趣的。這個係統綜述找出證據的影響藥物規定在英國ACE2基因表達水平或活動。這些發現將強調藥物可能促進或阻止COVID-19的傳播。
介紹
小說的迅速蔓延,致病的嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)在2019年底和2020年4月之間已經升級到一個全球衛生緊急情況。1截至2020年7月10日,幾乎全世界1200萬人受感染,已經有超過500 000人的死亡與COVID-19(冠狀病毒病2019)。2專注於策略來降低病毒傳播和疾病死亡率已經加劇,包括藥理3和後備手段,4,5與高速疫苗研發項目。6
SARS-CoV-2已被證明通過綁定進入細胞的血管緊張素轉換酶2 (ACE2)。7ACE2受體執行廣泛的角色在不同的組織,包括肺、腎、大腦和心髒。8作為腎素-血管緊張素-醛固酮係統(老城)的一部分,ACE2涉及的角色包括血壓體內平衡9的差別,對這些炎症。10有人提出SARS-CoV-2可能調解的影響導致病毒通過與敗血症和死亡ACE2在各種組織。11,12此外,微分表達式ACE2的疾病,比如高血壓,可能與不同的COVID-19感染或死亡率相關。13
一個關鍵的研究問題是是否經常處方藥物可能與ACE2表達改變有關,和這是否改變了表達可能COVID-19的臨床意義。例如,正在討論是否應該建議病人服用ACE抑製劑開關類藥物由於他們的協會與ACE2表達增加。14- - - - - -16相反,藥物可能感興趣的表達下調ACE2表達作為戰略的一部分,以減少病毒的傳播。17雖然最近的研究討論了周圍的血管緊張素轉換酶抑製劑和血管緊張素受體阻滯劑證據COVID-19的背景下,18的證據更廣泛的藥物的影響尚不清楚。
這個係統綜述旨在找出證據存在於藥物治療,可能會影響ACE2基因表達水平或酶活性。與這些影響將有助於識別藥物直接未來COVID-19突出的研究藥物,可以防止或者促進該疾病的傳播,因此,是合適的候選人進行進一步的研究。本文確定藥物的能力最大化,可以深入研究,人類和動物研究都將被包括在內。
方法
搜索策略
係統的搜索將從數據庫開始,直到2020年4月1日在以下數據庫:MEDLINE、Embase, CINAHL, Cochrane圖書館、科學和網絡。提供了詳細的搜索策略表1。引用相關的文章和評論會議選擇標準將另外的篩選;建議將尋求從主題專家;和OpenGrey將搜索,以找到更多的文本。沒有研究設計搜索過濾器將被設置。將有限的英語文章。
研究選擇標準
這項研究將入選標準:
研究測量ACE2水平(活動或基因表達);
研究包括一種藥物,可以在英國處方根據BNF;21
研究測量的影響藥物的ACE2表達水平對一個控製或活動,安慰劑,或者虛假的小組。
研究的排除標準:
ACE2在子宮內測量;
18歲以下兒童的研究;
沒有藥物被研究在英國開在初級保健,包括評估的BNF;
評論文章。
所有方法都將有資格獲得包含,包括隨機和non-randomised試驗與其他實驗方法。會議摘要將包括如果可以引起足夠的數據。審查的文章將被排除在合成,但他們的引用將篩選,包括所有適當的研究。
篩選和數據提取
研究標題和摘要將審查資格審查小組的四個成員(AA, HDM,連續波,SH)。全文回顧、數據提取和質量評估將由五名成員的團隊(AA, HDM, CW、SH SK)。初步篩選將使用係統評價進行web應用程序Rayyan QCRI。22為了快速評價證據,每個抽象或全文將由一位評論家評估。對於任何證據的評論家還不確定,至少兩個評論者將執行文摘和全文篩選。所有評論者之間分歧將通過討論來解決。
下麵的數據提取和驗證了五個評審團隊的成員之一(AA, HDM, CW、SH SK):(1)藥物類;(2)藥物名稱;(3)治療的持續時間;(4)影響ACE2級別(定義為upregulation,,差別或對這些或沒有效果);(5)模型(例如,人類,老鼠);(6)網站ACE2受體(例如,肺、腦);(7)研究設計;(8)研究人口(包括疾病狀態研究了人類和動物模型研究);(9)樣本量;和(10)的國家。 Given the urgency of this research question during the COVID-19 pandemic, all available information will be extracted from the text, but authors will not be separately contacted. Data extraction processes will be standardised between members of the review team through comparison and discussion. The data extraction tool will be piloted and adapted as required in the early phases of data extraction.
質量評估
包括動物研究的方法學質量將使用SYRCLE偏見的風險評估工具。23這個工具已經被改編自Cochrane偏差隨機研究工具的風險24包括標準專門評估動物研究的質量。人類研究的質量將分別分析了使用Cochrane偏見的風險工具。質量評估時將執行數據提取的評論家提取數據。
彙總表和敘事合成
隨後的研究中確定搜索和包含在分析將使用棱鏡流程圖與棱鏡指導。19提取的數據將在彙總表以滿足本文的主要目的。
鑒於預期的非均質性研究設計,模型包含在分析(包括人類和動物體內和體外研究),和方法測量ACE2,薈萃分析通過森林情節不合適。
敘述的合成結果將產生。這將描繪人類從動物研究,將優先考慮人類的研究,在適當的地方使用敏感性分析。此外,這項研究的組織發生(例如,肺、腎)將討論;將優先考慮組織更貼近COVID-19感染,特別是肺。
矛盾在哪裏發現在藥物之間的影響的研究中,額外的數據將被視為如材料、研究質量,人口研究,為潛在的解釋因素和結果的測量。
病人和公眾參與
病人和公眾並不直接參與本研究的設計由於資金限製。病人已經被邀請幫助作者製定傳播策略。
修正案
對本協議的任何修改,將記錄和溝通在最後準備手稿。
傳播
評審結果將發表在開放獲取期刊,以確保自由並為研究者和臨床醫生立即訪問。調查結果也會在各種傳播媒體,包括通過在醫學會議上表示,通過數字平台,包括研究機構網站和社交媒體。
討論
總結
本文將提供及時的和關鍵的答案COVID-19大流行中一個重要的問題:做任何常規處方藥——或者下調ACE2表達或活動的水平,因此在疾病傳播發揮潛在的作用?
優勢和局限性
本文協議的優點包括廣泛的搜索策略;包含兩個人類和動物的研究,意圖迅速評估和合成的證據來滿足緊迫的研究需要COVID-19大流行。提取數據,研究人口將幫助研究人員對與當地居民之間的關係。提取數據的組織ACE2表達水平或活動正在研究可以幫助通知這些發現的相關性COVID-19傳輸;例如,通過強調影響ACE2在肺和血管內皮,這兩個被認為是高度相關COVID-19病理生理學。25,26
缺點包括預期的異質性在動物和人體模型,這可能使結果解釋。此外,它並不打算聯係作者的文章獲得缺失的數據由於需要緊急報告發現在當前流感大流行。最後,預計這一事實,很少有文章將測量ACE2表達水平或活動的上下文中COVID-19將限製generalisability上下文中的當前流感大流行。
與現有文獻相比
作者認為這將會是第一個係統的審查評估藥物暴露和ACE2表達水平之間的聯係或活動對毒品通常規定在英國。
對實踐
產生了顯著的臨床醫生的爭論ACE2表達相關的藥物是否應該停止;例如,是否應該建議患者停止ACE抑製劑。16相反,藥物可能代表差別與ACE2相關對這些治療策略,以減少病毒傳播和疾病傳播。本研究將是一個重要的第一步在強調藥物需要進一步研究告知患者和臨床醫生作出這些決定。
筆記
資金
南安普頓,劍橋和牛津的初級保健部門成員NIHR學校初級保健研究和支持NIHR研究基金。劍橋大學已經收到工資支持的SJG NHS的英格蘭東部通過臨床學術儲備。SJG MRC流行病學單位支持項目:MC_UU_12015/4。HDM NIHR臨床講師和支持由一個NIHR SPCR授予這項工作:spcr2014 - 10043。作者的觀點是(s)和不一定NHS, NIHR或衛生部和社會關懷。
倫理批準
不是必需的。
出處
免費提交;外部同行評議。
相互競爭的利益
HDM沒有參與同行評審過程和決定在這個手稿。SG報告來自威康信托基金會資助醫學研究理事會NIHR, NIHR衛生技術評估項目,NHS研發、和奧爾胡斯大學的(丹麥),從Bio-Rad和提供設備在進行這項研究的。提交的工作外,他還從諾和諾德公司報告收到費用,阿斯特拉捷利康和Napp在研究生教育會議,從Napp支持參加科學會議,酬金和報銷差旅費的禮來與一個獨立的數據監測委員會成員相關的隨機試驗藥物來降低血糖。沒有其他作者有任何利益衝突聲明。
- 收到了2020年4月24日。
- 接受2020年6月2日。
- 版權©2020,作者
這篇文章是開放存取:CC許可(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)