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摘要
簡介伊維菌素是一種具有抗病毒特性的藥物，在一些國家已被提議作為COVID-19患者的替代治療方法;然而，支持其臨床應用的證據有限。因此，本綜述和薈萃分析的目的是獲得伊維菌素治療COVID-19的有效性和安全性的有利證據。
方法與分析我們將在醫學數據庫和國際臨床試驗注冊平台數據庫中搜索2019年12月以來發表的隨機臨床試驗和準隨機試驗。納入標準是需要通過實時PCR或血清學檢測確認感染，並將伊維菌素的效果與安慰劑、對症治療或不治療進行比較。我們將排除涉及症狀提示COVID-19但沒有實驗室診斷的患者的觀察性研究和臨床試驗。感興趣的結局包括死亡率、症狀緩解時間、住院時間、有創機械通氣和體外膜氧合頻率、嚴重急性呼吸綜合征發生率、重症監護病房入院率、病毒載量、pcr陰性狀態、預防性使用後的感染百分比以及不良反應和副作用的總發生率。研究選擇將遵循係統評價和薈萃分析的首選報告項目指南。兩名評審員將獨立選擇研究並評估其資格。另外兩名審查員將獨立地從每項研究中提取數據。然後使用固定效應或隨機效應模型進行meta分析，使用連續結果的平均差異和二分結果的相對風險。使用Cochrane偏倚風險工具評估偏倚風險。每個結果的證據質量將使用GRADE(建議分級評估、發展和評價)方法進行評估。 Review Manager V.5.3.5 will be used for synthesis and subgroup analysis.
倫理與傳播由於審查的性質，不需要倫理批準。研究結果將通過同行評議的出版物進行傳播。
PROSPERO注冊號CRD42020197395。
- 臨床藥理學
- 傳染病
- 公共衛生
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
僅使用隨機臨床試驗(RCT)和準RCT數據評估伊維菌素對COVID-19的有效性和安全性。
嚴格的多數據庫檢索策略和精選文獻檢索策略。
采用GRADE(建議分級評估、發展和評價)工作組方法進行證據質量評估。
隻有少數rct和準rct評估了伊維菌素治療COVID-19的有效性和安全性。
感染SARS-CoV-2並接受伊維菌素治療的患者之間的異質性可能會影響結果。
簡介
2019年12月，中國武漢報告肺炎病例增加，隨後通過對上呼吸道分泌物的檢測，病原體於2020年1月3日被確定為新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。隨著這種病毒引起的疾病(最終被稱為COVID-19)病例呈指數級增長，世衛組織宣布全球大流行;截至2021年1月底，全球已登記感染病例102 399 513例，死亡2 217 005例。1科學界一直在努力尋找針對SARS-CoV-2的預防策略和有效治療方法，已經進行了大量隨機臨床試驗(rct)，其他藥物和疫苗的人體試驗也處於後期階段。2 - 4為了降低由SARS- cov -2引起的嚴重急性呼吸係統綜合征(SARS)風險並刺激免疫係統，已經開發了許多疫苗，包括mRNA-1237和冠狀病毒疫苗(CoronaVac)，這些疫苗已被一些國家批準用於緊急使用。5 - 8然而，迄今為止，尚無證據表明藥物對治療SARS-CoV-2感染患者有效，關於幾種正在研發的疫苗的有效性和安全性的結果也不是決定性的。9
由於沒有得到證實的治療方法，自大流行開始以來，一些國家采取了一項戰略，即在適應症外使用具有潛在抗病毒和免疫調節作用的藥物，用於COVID-19患者其他感染的臨床管理。10一些研究評估了抗病毒藥物和其他藥物對抗COVID-19的有效性，包括洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋和氯喹/羥氯喹，使用或不使用阿奇黴素和地塞米鬆。11 - 15號盡管一些藥物顯示出積極的效果，如地塞米鬆，它降低了接受機械有創通氣或吸氧的住院患者的死亡率，但仍然沒有一種藥物被證明對治療COVID-19有效。15日16
佳力等17據報道，伊維菌素對SARS-CoV-2具有抗病毒活性，並可抑製其體外複製。因此，一些國家建議在與感染者接觸後預防性使用伊維菌素，或對被診斷為無症狀、輕度疾病或處於COVID-19早期的患者使用伊維菌素進行治療。伊維菌素是一種抗寄生蟲劑，可引起肌肉強直性麻痹，從而導致寄生蟲死亡，同時具有抗炎活性。18其他研究表明，伊維菌素可以抑製一些RNA病毒的體外複製，如登革病毒、寨卡病毒、黃熱病病毒和基孔肯雅病毒。19日至22日此外，伊維菌素被證明可以調節免疫係統，這表明作為一種預防措施，即使在與感染者密切接觸後，伊維菌素也可以防止感染SARS-CoV-2。23日24然而，這些結果主要來自體外或觀察性研究，迄今為止隻有少數隨機對照試驗評估了伊維菌素對COVID-19患者的療效和安全性。
布裏托等9對不包括隨機對照試驗的研究進行了係統綜述，並得出結論，伊維菌素對COVID-19患者的有效性和安全性尚未得到證實，在對正在進行的臨床試驗結果進行評估之前，不建議使用伊維菌素。因此，本方案描述了基於最新數據(包括隨機對照試驗數據)評估伊維菌素在預防和治療COVID-19中的有效性和安全性的係統綜述。
方法與分析
本方案是根據係統評價首選報告項目和薈萃分析指南擴展報告係統評價方案(PRISMA-P)設計的。25該綜述方案已在國際前瞻性係統綜述登記冊注冊。
研究問題
伊維菌素對成人SARS-CoV-2感染的預防和治療安全有效嗎?
入選標準
參與者
本次綜述將包括經實時PCR或血清學檢測證實感染SARS-CoV-2的成年人，以及有暴露於病毒風險的人(與確診的COVID-19患者有“高風險”接觸的人)的研究。包括兒童或僅具有提示性COVID-19症狀，但未通過任何上述檢測確認診斷的患者的研究將被排除在外。
幹預
隨機對照試驗和準隨機對照試驗，其中參與者被分配到試驗的不同部分(例如，接受研究藥物或安慰劑)，使用一種並非真正隨機的分配方法，評估伊維菌素單獨或聯合其他幹預措施的療效和安全性，將被考慮納入。
伊維菌素的劑量、開始、治療時間或給藥途徑將不受限製。
比較器
將考慮伊維菌素與安慰劑、對症治療或不治療進行比較的隨機對照試驗和準隨機對照試驗。此外，包括伊維菌素聯合另一種治療的研究隻有在對照組也接受與伊維菌素治療組相似的聯合幹預時才有資格。對照組可能接受安慰劑、對症治療或除聯合幹預外無其他治療。
結果測量
主要的結果
主要結果是死亡率。
二次結果
次要結局包括症狀緩解、住院時間(以天為單位)、有創機械通氣和體外膜氧合的使用、SARS發病率、重症監護病房入院率、病毒載量、pcr陰性狀態、預防性使用後的感染百分比以及不良和嚴重副作用的總發生率。
研究類型
我們將隻考慮隨機對照試驗和準隨機對照試驗。
物品排除標準
具有以下特征的研究將被排除:僅根據症狀診斷的參與者;數據重複、不充分或無法提取的數據;觀察性研究;回顧性研究;non-randomised試驗;準實驗研究和動物研究。
搜索策略
截至2019年12月發表的評估伊維菌素對SARS-CoV-2療效和安全性的研究數據，將從PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science、Scopus、Cochrane Library和穀歌Scholar電子數據庫，以及臨床試驗注冊中心Clinicaltrials.gov、歐盟臨床試驗注冊中心和國際臨床試驗注冊平台獲取，不受語言限製。文章也將從所選研究的參考文獻和灰色文獻數據庫(如OpenGrey)中進行搜索。
數據庫搜索將使用以下術語及其對應的同義詞:(伊維菌素或間甲菌素或mectizan或MK-933或MK933或MK933或evalan或ivomec或soolantra)和(“COVID-19”或COVID-19或“SARS-CoV-2”或“2019- ncov”或“2019- ncov疾病”或“COVID-19”或“2019新型冠狀病毒感染”或冠狀病毒)和(“隨機臨床試驗”或“對照臨床試驗”或“隨機對照試驗”或“幹預研究或“臨床研究”或“臨床研究”)。將用於PubMed的搜索策略在表1舉個例子。
研究選擇
在搜索數據庫和參考文獻後，所有被識別的文章將被導出到基於網絡的工具Rayyan，26重複的將被刪除。在第一階段，標題和摘要將根據納入標準由至少兩名審稿人(MLdLM和ATBS)獨立審查。所選研究的全文將由另外兩名審稿人(RRM和DF)獨立分析;隻有兩組審稿人根據納入標準確定的研究才會最終納入係統評價，如果存在差異，將由第三位審稿人(RNC)做出最終決定是否納入。
我們將保留在所有審查階段排除臨床試驗的原因的記錄。選擇或排除研究的結果將使用PRISMA流程圖報告，如圖所示圖1．
PRISMA流程圖:搜索策略。國際臨床試驗注冊平台;PRISMA，係統評價和元分析的首選報告項目。
數據提取
使用標準化表格，兩名審稿人(ATBS和DF)將獨立地從每個納入的研究中提取以下數據:第一作者;出版年份;研究地點(國家);研究設計;患有SD的參與者平均年齡;參加人數;以及有關幹預措施的實施和比較的細節，包括劑量和治療方案、持續時間、診斷後的時間、給藥途徑、評估的結果、測量的時間和不良反應。
偏倚風險評估
每個RCT或準RCT的偏倚風險將使用Cochrane工具評估隨機研究的偏倚風險(RoB 2)。27
兩名審稿人(DF和RRM)將獨立評估所有報告結果和時間點的以下五個偏倚域:(1)由於隨機化過程導致的偏倚，(2)與預期幹預措施的偏差(選擇和測量偏倚)，(3)未報告的結果數據，(4)結果的表示和(5)報告結果的選擇。因此，這些研究將被分為低偏倚風險、不確定性風險或高偏倚風險。審稿人之間的分歧將通過討論來解決，以達成共識;如有必要，將谘詢第三審稿人(RNC)。年齡、共病(如高血壓、肥胖、糖尿病)、疾病嚴重程度和聯合幹預措施將被認為是潛在的混雜因素。
治療效果的衡量
對於二分變量，我們將用各自的95% ci分析相對風險。對於連續變量，我們將使用平均差和SD來總結95% CI的數據。在使用不同量表測量連續變量的情況下，治療效果將表示為95% CI的標準化平均差(SMD)。在可能的情況下，我們將SMD乘以代表該研究集的SD，例如結果所基於的分析中包括的幾項研究所使用的知名標度的SD。在已知最低重要差異(MID)的情況下，我們將在MID單位中呈現連續變量，或將結果報告為幹預組和對照組之間實現重要最低影響的患者比例的差異。
數據合成
如果納入了三個或更多rct，我們將使用RevMan V.5.3.5進行定量綜合(meta分析)28如果在研究中發現超過50%的異質性，則采用固定效應或隨機效應模型。統計異質性將使用I2統計。如果沒有足夠的數據來計算估計的影響，將會給出一個敘述綜合，描述影響的方向和大小，以及任何報告的準確性措施。
缺失數據管理
我們將聯係作者以獲取缺失或不完整的數據;如果無法獲得缺失的數據，則不完整的數據將被排除在分析之外。
報告偏倚評估
如果包含超過10個rct，我們將構建漏鬥圖來評估報告偏倚。在其他情況下，Egger 's檢驗將用於評估發表偏倚。
亞組分析
我們計劃盡可能開展以下亞組分析:呼吸衰竭與SARS，成年人與65歲以上老年人，以及伊維菌素的預防與治療使用。如果亞組間存在顯著差異(相互作用檢驗p<0.05)，我們將分別報告各個亞組的結果。我們還將使用RevMan V.5.3.5執行子組交互的正式測試。
敏感性分析
我們將進行敏感性分析，以探索試驗偏倚風險對結果的影響。初步分析將隻包括那些根據RoB 2評估具有低風險或一些偏倚問題的研究。我們將在二次分析中納入高偏倚風險研究，以評估對結果的影響。
如果初步分析和敏感性分析的效果估計值有顯著差異，我們將進行調整後的敏感性分析。
對證據質量進行分級
所有結果的證據質量將使用GRADE(建議分級評估、發展和評估)進行評估。29工作組方法通過偏差風險，一致性，客觀性，準確性和報告偏差。證據的確定性分為高、中、低和極低。
討論
伊維菌素是一種抗幾種病毒感染的抗病毒藥物。由於其總成本低，可獲得性很高，已成為COVID-19患者的替代治療方法。研究表明，接受該藥物治療的COVID-19住院患者的死亡率降低了。23日30另一項研究表明，在為期5天的療程中，與安慰劑相比，早期施用伊維菌素可使病毒更早清除，這表明伊維菌素的早期幹預可能會限製病毒在宿主中的複製。31
然而，對於處於疾病初期階段或感染惡化後已經住院的SARS-CoV-2感染患者，伊維菌素的預防和治療效果仍然沒有具體證據。因此，重要的是總結所有現有證據，特別是來自隨機對照試驗的有力證據，以評估伊維菌素在COVID-19不同階段的有效性和安全性。
Siemieniuk等32進行了一項係統綜述，比較了用於治療COVID-19的各種藥物的有效性，並得出結論，皮質類固醇減少了機械通氣的需要;然而，阿奇黴素、瑞德西韋、羥氯喹、幹擾素- β和托珠單抗治療SARS-CoV-2感染患者的有效性尚未得到證實。他們沒有評估伊維菌素的療效和安全性。最近的一項隨機對照試驗評估了早期伊維菌素治療對COVID-19患者病毒載量以及症狀和體液反應的影響。3324名患者被隨機分為兩組，一組服用單劑量伊維菌素，另一組服用安慰劑。作者得出結論，在沒有嚴重COVID-19危險因素的患者中，接受單劑量400 mg/kg伊維菌素的病毒載量沒有降低，第7天PCR檢測陽性的比例也沒有差異。然而，接受伊維菌素治療的患者在自我報告的嗅覺缺失/嗅覺減退方麵表現出較早的改善。
本研究的一個可能的局限性是，如果臨床試驗的參與者或事件數量少，或兩者都少，導致廣泛的ci和估計效果的高度不確定性，可能會損害本薈萃分析中產生的證據水平。
因此，如果有至少三個具有可用數據的可比性研究，本係統綜述將使用特定方法進行，並對所獲得的結果進行薈萃分析。目前的係統綜述是合理的，因為缺乏關於伊維菌素對SARS-CoV-2感染者的有效性和安全性的證據。這項研究的結果預計將為伊維菌素對感染這種新型冠狀病毒的成年人的潛在影響提供新的見解，從而消除關於治療的不確定性，盡管有一些相關的研究發表。
患者和公眾參與
這項研究基於以前進行的研究，不涉及任何患者或個人，也不包括任何作者對人體受試者進行的新研究。
倫理與傳播
由於審查的性質，這是一個沒有直接人為參與的數據收集，因此不需要倫理批準。研究結果將通過同行評議的出版物以及在會議、大會和專題討論會上的演講廣泛傳播。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者RNC構想了這項研究，並為起草議定書提供了一般性指導。ATBS和DFOS設計了搜索策略。ATBS、CFMF、DFOS、MLdLM、PVAL和RRM起草了協議。RRM和RNC對手稿進行了審閱和修改。所有作者都已閱讀並批準了最終版本的手稿。
資金這項工作得到了Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brasil (CAPES)(財務代碼001)的部分支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
請求的權限
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