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介紹免疫支持的臨床研究數據表明早期幹預策略是承諾減少日益增長的全球負擔食物過敏。的事件引起食物過敏,包括有濃度過敏原特異性免疫反應的誘導,似乎在發展早期開始。早期接觸食物過敏原在子宮內,通過母乳在啟動口服耐受可能是重要的。我們的目標是確定的有效性孕產婦食品過敏原消費孕期和哺乳期嬰兒食物過敏的結果。
和分析方法這是一個多點,平行,手臂(1:1分配)、單盲(評估結果,統計分析和調查人員),隨機對照試驗。孕婦(<懷孕23周)(未出生的)的嬰兒至少有兩個生物家庭成員(母親、父親或兄弟姐妹)與醫學診斷過敏性疾病有資格參與。獲得書麵知情同意後,孕婦是隨機到高雞蛋和花生飲食(至少6雞蛋和每周60花生)或標準(低)雞蛋,花生飲食(不超過3雞蛋和每周30花生)。女性被要求遵循分配飲食從< 23周的妊娠4個月的哺乳期。主要結果是食物的挑戰證明ige蛋和/或花生過敏的嬰兒在12個月的年齡。主要次要結果包括嬰兒敏化作用,雞蛋和/或花生和嬰兒濕疹。我們的目標樣本大小是2136名女性。分析將在意向性治療基礎上根據預先確定的統計分析計劃。
道德和傳播倫理批準被授予從婦幼衛生網絡人類研究倫理委員會(批準文號HREC / 18 / WCHN / 42)。試驗結果將會在科學會議和發表在同行評議期刊。
試驗注冊號碼澳大利亞新西蘭ACTRN12618000937213臨床試驗注冊中心。
- 免疫學
- 營養和營養學
- 圍產期學
- 預防醫學
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本研究的優點和局限性
這項研究是一個大型的隨機對照試驗和足夠的力量,旨在評估高的影響孕產婦蛋和花生消費孕期和哺乳期嬰兒蛋和花生過敏的結果。
使用全蛋和花生含有食物的母親的幹預,而不是特定的粉末或補充。
雖然這項研究是單盲法由於使用全蛋和花生含有食物的幹預,結果評估、統計分析和調查人員都是蒙蔽飲食組分配。
介紹
隨機對照試驗表明,常規的傳統過敏的食物,如雞蛋、花生、固體食物的中後期階段降低發展雞蛋,花生過敏的風險在一些嬰兒。1 2然而,一些嬰兒可能有過敏反應,包括過敏反應、3在第一次引進固體食物的雞蛋早在4個月大的時候。敏感的嬰兒似乎已經在通往食物過敏之前開始固體食物。我們曾報道稱,食物過敏原(蛋)特異性免疫反應建立之前,嬰兒吃任何固體食物雞蛋過敏原。3 4此外,這些反應並沒有因為早期介紹的雞蛋而改變嬰兒的飲食。4換句話說,它可能太遲了許多敏感的嬰兒已經敏感或過敏時介紹了這些過敏的食物大約4 - 6個月的年齡。因此,早期幹預策略免疫發展早期的關鍵時期,需要在懷孕和哺乳期途徑似乎食物過敏。
食物過敏原可以穿過胎盤和羊水中可檢測到,5在他們到達胎兒胃腸道後胎兒吞咽(口腔接觸)。在胎盤組織和過敏原也可檢測胎兒血液循環。6 7人類胎兒T細胞對過敏原8早在懷孕22周。9胎兒發育調控免疫反應自體抗原和外源性過敏原10穿過胎盤。這是符合公認的胎兒積極寬容的傾向,11在免疫耐受似乎默認響應母親般地派生抗原包括過敏原。12
在產後時期,食物過敏原分泌母乳中也可能是一個重要的早期口服食物過敏原的接觸源。在動物實驗中,接觸過敏原通過孕產婦牛奶可以誘發口腔寬容。13過敏原檢測到母親的牛奶也被證明有耐受性的影響通過形成allergen-IgG複合物,導致新生動物抗原t調節細胞,14和還在母乳中找到。15在以前的研究中,16日至18日我們已經證明,在哺乳期產婦食用雞蛋的數量影響雞蛋蛋白質(卵白蛋白)檢測和集中在人類母乳。更高的常見食物過敏原孕產婦膳食參考攝入量將因此增加嬰兒口腔接觸這些過敏原通過母乳之前固體食物的介紹。感應口服耐受可能是劑量依賴,要求更高的生命早期暴露在食物過敏原。消費的支持,2 g /周花生或者雞蛋蛋白質的嬰兒與發病率顯著降低這些有關食物過敏而減少消費。19此外,大量觀察研究在美國(n = 8205)20.報道高孕產婦螺母少消費與堅果過敏的孩子,第一次堅果引入不分年齡孩子的飲食。然而,由於目前缺乏隨機對照試驗,高質量的證據非常有限可用來指導孕產婦膳食建議在食物過敏原消費特別是懷孕。
假設來自先前的研究是高孕產婦膳食參考攝入量共同過敏的食物,如雞蛋和堅果,孕期和哺乳期可以減少後代食物過敏的結果。因此,作為下一個合乎邏輯的步驟,我們的目標是調查在一個隨機對照試驗的有效性更高的普通雞蛋和花生孕期和哺乳期的孕產婦膳食參考攝入量作為策略來防止嬰兒食物過敏。
和分析方法
試驗設計和研究
這是一個多點,平行,手臂(1:1分配)、單盲(評估結果,統計分析和調查人員),隨機對照試驗,稱為PrEggNut學習。此試驗設計的基本原理是由於飲食幹預使用真正的天然食品,不可能盲目的參與者;然而,研究人員進行結果評估失明組分配,和招聘/幹預和結果評估研究團隊在每個站點上是分開的。參與招聘的孕婦將發生在澳大利亞阿德萊德城市珀斯,悉尼和墨爾本。最後嬰兒結果評估,包括食物的挑戰,將主要發生在兒科醫院在每個城市:婦女和兒童醫院(阿德萊德),珀斯(Perth),兒童醫院兒童醫院在韋斯特米德(悉尼)和皇家兒童醫院(墨爾本)。
參與者的合格標準
參與者孕婦參加<懷孕23周。入選標準包括:女性能給予知情同意,一個單例妊娠和女性打算母乳喂養至少4個月。胎兒是至少有兩個生物家庭成員(母親、父親或兄弟姐妹)與醫學診斷過敏性疾病(哮喘,濕疹,花粉熱或ige食物過敏)。排除標準是女性的卵子或花生過敏,因為他們將無法安全地遵守幹預沒有過敏反應。
幹預措施
參與女性隨機高雞蛋和花生飲食集團或標準(低)雞蛋和花生飲食組。
高蛋和花生飲食組:普通產婦食用至少每周6雞蛋和60花生< 23周妊娠4個月的產後嬰兒的年齡。
標準(低)雞蛋,花生飲食組:孕產婦食用每周不超過3雞蛋和30花生從< 23周妊娠4個月的產後嬰兒的年齡。
標準(低)雞蛋,花生飲食集團旨在反映消費不超過平均正常孕產婦攝入雞蛋和花生,基於研究結果從一個觀察出生隊列Nepean醫院在新南威爾士,澳大利亞(試驗)的招聘網站之一,有899名產後婦女被發現吃平均每周2.5雞蛋和20個花生。這兩種飲食組被設計成適合澳大利亞孕婦和哺乳期婦女膳食指南推薦2.5 - -3.5服務/天的富含蛋白質的食物,如瘦肉、家禽、魚、雞蛋、堅果、種子、豆類。服務一個相當於熟瘦肉65克、80克煮雞肉後,2大雞蛋或30克堅果。參與女性可以包括所有形式的雞蛋和花生,和雞蛋,花生含有食物,對每周的雞蛋和花生攝入的目標。它們提供一個轉換表顯示出現在普通雞蛋或花生食品,例如,花生醬,或蛋乳蛋餅,肉丸或烘焙食品,如蛋糕和鬆餅。
幹預期間開始< 23周的妊娠,因為這計算對應於我們的知識當免疫細胞對過敏原。我們選擇停止幹預在4個月大的時候,因為這似乎是一個關鍵時期,前一級預防食物過敏的發展。3 4如果參與女性停止母乳喂養4個月的年齡之前,分配的幹預組產婦的飲食建議是不再需要遵循;然而,嬰兒在意向性治療基礎上繼續研究。
參與者組分配和相應的飲食建議提供一個研究人員沒有參與任何結果的評估。參與者提供飲食建議的時候隨機組分配前23周的妊娠。研究助理提供標準化的建議,調整組分配和個人建議特定的食物也基於參與者喜歡/不喜歡和他們的母親蛋/花生基線數據收集(隨機)。參與婦女也鼓勵員工在任何階段重新與研究幹預期間如果他們需要任何進一步的飲食依從性的建議。研究人員在每個站點上提供膳食組分配建議由國家研究協調員,參與者被訓練和研究人員的幹預的建議是在6月的基礎上監控整個審判。
監控飲食集團堅持,參與者完成一個簡短的“四問評估他們的蛋和花生攝入量每月在幹預期間,這些問題可以在找到在線補充文件1。在產後時期,母乳喂養狀況也是一個額外的問題每月收集雞蛋和花生攝入問題。同樣的問題都完成幹預組,並被設計為快速完成通過手機來鼓勵飲食依從性以及捕獲的依從性。這些飲食組依從性評估停止在產後4個月或之前如果參與女人停止母乳喂養。促進母乳喂養,哺乳顧問可以幫助和提供建議的參與者建立和維護直到至少4個月的產後母乳喂養。
結果
這個試驗的主要結果是嬰兒食品挑戰證明ige蛋和/或花生過敏在12個月的年齡。這被認為是黃金標準測試ige食物過敏和所有嬰兒進行積極的皮膚針刺試驗(過敏敏化作用)蛋或花生在12個月的年齡,除非一個嬰兒有前一個雞蛋/花生過敏反應,或已經做出醫療決定不繼續之前由於過敏反應的食物挑戰符合ige蛋/花生過敏,這些嬰兒被列為ige蛋和/或花生過敏。在醫院醫學監督食品的挑戰將遵循臨床免疫學和過敏的澳大拉西亞的社會(ASCIA)標準化食品挑戰協議蛋(輕熟炒蛋)和花生(花生黃油)、國際標準化得分和停止標準。21
輔助臨床結果(所有參與者)
ige雞蛋過敏在12個月的年齡(定義為上圖)。
在12個月的年齡ige花生過敏(如上所述)定義的。
嬰兒對雞蛋的過敏敏化作用和/或花生在12個月的年齡。參與嬰兒皮膚刺痛測試使用標準single-prick刺血(由Stallergenes Entaco分布式)在前臂上,確定雞蛋和花生過敏原敏化作用,組胺和控製解決方案,按照標準的臨床方法ASCIA皮膚戳破變應性疾病的診斷測試。評估網站都使用相同的商用皮膚刺痛測試提取蛋白(格裏爾實驗室、美國),花生(格裏爾實驗室、美國),積極控製組胺(美國HollisterStier)和負控製50%甘油(格裏爾實驗室、美國)。敏化作用被定義為一個積極的皮膚戳破測試意味著福利直徑≥3毫米以上控製福利的大小。
嬰兒濕疹的醫學診斷12個月的年齡。此外,濕疹程度和嚴重程度將使用標準化的測量和驗證得分過敏性皮炎(SCORAD)臨床工具評估方法22在4和12個月的年齡。使用任何潤膚劑和/或濕疹治療也被記錄了。
探索性實驗結果(僅珀斯和悉尼網站參與者的子集)
血液樣本將收集到400對母親和嬰兒使用抗過敏原吸收實驗和加工250係統(Phadia AB,烏普薩拉,瑞典)來衡量抗體濃度的結果如下:
雞蛋和peanut-specific-IgG4母體血液中(隨機,品種馬非常周妊娠4個月的產後)和嬰兒的血液(4和12個月的年齡)。
雞蛋和peanut-specific-IgE嬰兒血液中(在4和12個月的年齡)。
參與者的時間表
圖1說明了參與者(孕產婦和嬰兒)的活動安排和評估。懷孕23周之前,知情同意包括一種篩選檢查表完成。基線數據記錄,包括基本的人口統計信息、變應性疾病的家族史,孕產婦種族,平價,母親的教育,家庭吸煙和寵物。平時飲食攝入所有形式的雞蛋,花生含有食物收集所有家庭成員。當前孕產婦測量體重和身高,孕前體重記錄。每個月在幹預期間,參與者完成一個“四問評估他們的蛋和花生的攝入量。這是通過一個鏈接完成發送到他們的手機。在產後時期,母乳喂養狀況一個額外的問題是也通過同樣的手機收集的鏈接。
參與者(孕產婦和嬰兒)招生的時間表,幹預和評估。t1= 22周的妊娠出生;t2=出生;t3=出生4個月的產後;t4=嬰兒4個月大的時候;t5= 8個月嬰兒的年齡;t6=嬰兒12個月的年齡。
兩周後他們的估計交貨日期,參與者打電話收集生產數據,包括嬰兒細節出生日期、性別、出生體重、胎齡和交貨方式。母乳喂養現狀和乳腺炎記錄的任何事件。母親問是否有任何方麵的母乳喂養他們想支持,如果他們想被稱為哺乳顧問谘詢評估和建議。
在4個月的嬰兒產後年齡,參與者被問及引進任何固體食物,嬰兒的雞蛋和花生,母乳喂養,嬰兒配方使用,乳腺炎和任何住院治療上的任何事件。產婦體重測量,以及嬰兒的重量,長度,頭圍。任何臨床過敏性疾病症狀的嬰兒評估(濕疹和喘息)。所有參與者(兩組)提供與當前ASCIA嬰兒喂養和過敏預防指南,23提供建議的引入在大約6個月的年齡固體食物。這包括建議應給予所有嬰兒過敏的食物包括花生醬、煮雞蛋、奶製品和小麥在生命的第一年。所有的家庭提供教育承認過敏反應的症狀和體征和建議如何在這種情況下,提供的信息一致ASCIA行動計劃的過敏反應。
在8個月的產後年齡,參與者被問及任何固體食物的介紹,引入雞蛋和花生食品,母乳喂養,嬰兒配方使用,任何過敏性疾病症狀和住院治療上。
年齡在12 - 15個月的產後,最後研究約會發生在嬰兒臨床過敏性疾病症狀進行評估。嬰兒的體重、身高和測量頭圍。參與者被問及嬰兒食用雞蛋和花生中含有的食物,母乳喂養,嬰兒配方奶粉使用和任何住院治療上。所有參與嬰兒皮膚刺痛測試在結果部分(如上所述),如果需要一個雞蛋和/或花生食品挑戰在結果部分(如上所述)。
樣本大小
預期的ige蛋患病率和/或花生食物過敏在12個月的年齡(主要結果)在人口的嬰兒至少兩個家庭成員在澳大利亞與醫學診斷過敏性疾病是16%。24日25日我們之前的試驗調查普通雞蛋納入嬰兒飲食報道雞蛋過敏的風險降低25% - -35%。3 26在這個PrEggNut懷孕和哺乳期早期幹預的研究,我們希望至少減少30%的嬰兒雞蛋和花生過敏的作用。這樣一個相對減少的診斷食物過敏會導致食物過敏預防指南的變化,正如經常包含過敏的嬰兒飲食試驗結果固體。這個級別也是重要的有意義的家庭,並將相關的重大醫療儲蓄和提高生活質量。檢測食物過敏的減少從16%提高到11.2%,(相對減少30%)與85%的力量和整體雙邊α0.05最終分析(0.049),並允許追蹤損失10%,我們要求每組1068名女性,因此旨在招募共有2136名婦女。
招聘
女性接近進入PrEggNut研究研究人員參加常規訪問時在產前診所或懷孕早期類。孕婦也了解的審判顯示批準廣告材料,在硬拷貝傳單和海報,以及在線社交媒體(例如,Facebook的廣告),指導潛在參與者聯係參與招聘網站。篩選過程後,以確保符合納入和排除標準,參與者信息和同意書描述研究的目的,需遵循的程序並參與的風險和益處是解釋感興趣的女人。參與者有盡可能多的時間他們希望考慮參與的研究中,有任何問題回答,或參與討論與他們的家庭、朋友和/或產前保健專業團隊。參與者被要求提供書麵知情同意並給出一份簽署同意書。
記錄所有女性的篩選及其招生狀況保持堅持統一標準隨機對照試驗的報告。女性可能在任何時候撤回他們參與審判,沒有解釋,也沒有影響他們未來的護理,撤回,隻要有可能,原因是記錄。參與者停止或撤銷不會被取代。
分配的幹預措施
一旦同意過程被記錄簽署的書麵同意書,參與者被隨機幹預團隊的研究人員使用一個安全的網絡隨機服務。隨機服務分配一組作業根據電腦隨機安排由統計學家不參與審判。隨機分層是由城市和長子或後續出生的孩子母親參與者使用隨機排列不同大小的塊。
基礎墊層
由於這種類型的膳食幹預的性質,不可能盲目的參與者;然而,研究人員進行結果評估失明組分配。我們有指定的招聘人員在每個站點上提供孕產婦組分配飲食建議和承擔任何參與者在幹預期間如果需要聯係電話。不同的研究人員(研究護士)在每個站點上,那些失明組分配,進行預約和電話結果措施。試驗統計,所有的調查員,審判指導委員會和嚴重不良事件(SAE)委員會也都是瞎了飲食組分配。
數據收集和管理
訓練有素的研究人員收集的數據在每一個參與的網站,直接進入到電子病例報告形式與密碼保護和用戶級定義訪問研究電子數據捕獲(搬運工)是用於促進審判管理和數據收集。記錄所有女性成功篩選合格,同意了實時記錄。一旦同意和隨機,搬運工被設計來自動計算每個參與者研究的裏程碑。這些信息是可用的研究人員,使調度預約和電話。電子病例報告形式有內置的數據輸入有效性檢查,以確保立即解決數據查詢。數據查詢也由統計學家在正常蒙蔽的評論數據質量。電子數據存儲與訪問安全服務器隻允許授權的研究人員。所有收集的數據將被處理的信心。數據輸入個人研究協調中心的網站定期監控檢查協議的依從性和研究進展。總結報告生成,包括篩選數據,招生,任命出席,樣本收集、節約和研究完成,審核月度審判管理委員會會議。 Site monitoring to ensure compliance with good clinical practice and the study protocol are conducted at site start-up and then 6 monthly or as required to ensure the integrity of the trial.
統計分析
分析將在意向性治療基礎上進行(即所有隨機女性分析隨機)根據預定的統計分析計劃在線補充文件2)。嬰兒的比例與食物挑戰證明ige蛋和/或花生過敏會使用日誌二項式回歸組間比較。調整將為變量用於分層隨機指定基線預測變量,和其他的區別與CI組表示為一個相對風險調整和雙麵的p值。統計學意義將占一個指定臨時使用O 'Brien-Fleming方法分析,27與整體1型錯誤率保持在0.05。perprotocol敏感性分析的主要結果也將進行在女性母乳喂養4個月和堅持建議攝入雞蛋和花生。丟失的結果數據將使用多個歸責,與歸責執行單獨治療組使用完全有條件的規範。28在計劃子群分析的主要結果,我們還將測試修改影響的社會經濟地位的證據,長子為後續出生的孩子母親的參與者和家庭總雞蛋和花生膳食參考攝入量。
數據監控
審判指導委員會將審查和協議的修正案,負責統計分析計劃、監控總體研究進展和有關資源分配在月度telemeetings做出決定。審判管理委員會,由國家研究協調員將包括首席調查員,調查人員和現場試驗通過月度telemeetings協調員和滿足。這個管理委員會管理研究推廣、招聘、員工培訓和堅持協議對所有網站。失明和破盲的這個管理委員會由委員會成員,隻有盲數據在這些會議討論。
一個獨立的數據監測委員會(DMC)將建立維護試驗參與者的利益。DMC將包括三個獨立的臨床醫生(產科、新生兒學專家和一個過敏專科醫生)和一個獨立的生物,都是經驗豐富的實施和監測的隨機對照試驗。DMC將每年舉行一次,由審查一般試驗進展(招聘、合規、追蹤損失)和協議的修改建議,調查人員。single-unblinded臨時的DMC還將審查結果的分析主要結果一旦50%的參與者主要結果數據。使用O 'Brien-Fleming停止標準,27一個雙邊p值小於0.0031的臨時分析將提供統計證據支持早期的停止。
一個獨立蒙蔽SAE委員會也已設立審查任何SAE和確定任何此類事件是由於研究幹預並提供報告發送給人類的研究倫理委員會每個參與的網站。SAE的憲法委員會三個獨立臨床醫生(產科、新生兒學專家和一個過敏專科醫生)。SAE委員會的成員是不同的DMC。SAE委員會每年開會或如果需要更頻繁。
道德和傳播
道德
倫理批準被授予從婦幼衛生網絡人類研究倫理委員會(HREC)批準文號HREC / 18 / WCHN / 42歲的鉛HREC,治理網站批準在所有參與孕婦和兒童醫院的網站。這項研究將按照當前的批準協議的版本(版本2,2019年6月11日)。任何協議文檔或知情同意的形式發生了變化,影響科學目的,研究設計,患者安全或可能影響參與者的意願繼續參與這項研究將被視為一個重大修改,應當有書麵批準HREC和治理在每個參與的網站。參與者保密嚴格舉行信任由參與調查人員和研究人員。這個保密是擴展到覆蓋檢測生物樣本除了相關臨床信息的參與者。
病人和公眾參與
定性substudy正在計劃進行焦點小組參與者完成,使參與者的反饋和輸入實際飲食注意事項需要提高研究結果的未來翻譯到過敏預防建議。
數據共享
一旦主要試驗發表,PrEggNut研究數據將用於數據共享。數據共享請求需要審判指導委員會批準。請發送請求自民黨(debbie.palmer@telethonkids.org.au)和MM (maria.makrides@sahmri.com)。澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)支持共享從NHMRC資助的研究包括出版物和數據輸出。NHMRC資助的接受者必須遵守所有的元素NHMRC開放獲取政策(2018年1月15日)。
傳播
所有的調查人員將積分結果的溝通從這個PrEggNut研究。試驗結果將提交同行評議的出版物和在適當的地方和國際會議上發表,以及通過各種形式的公眾媒體和公眾演講在營養和預防過敏。此外,審判結果將傳播參與者通過一個單頁總結。PrEggNut研究與轉化設計計劃,結果將通知國家和國際準則預防食物過敏,而不管這個假設是正確的。
試驗現狀
2018年10月第一個參與者是隨機。招聘這個PrEggNut研究預計將於2022年10月完成。最後的參與者主要結果評估預計將於2024年5月完成。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
貢獻者TRS自民黨,毫米,12月,RN、PSH和味精構想提出的試驗和試驗設計。TRS建議起草的樣本量計算和統計分析計劃。自民黨,MM, TRS, 12月,RN、PSH和味精起草協議。自民黨,毫米,TRS, 12月,RN, PSH、味精、PQ,密蘇裏州,RG, JJK KPP, SLP, MJN和VM所有導致PrEggNut研究的細化協議和批準最後的手稿。
資金這個試驗支持NHMRC項目批準號1147576。支持自民黨NHMRC,醫學研究期貨基金(MRFF)職業發展獎學金1144544。MM NHMRC主要研究獎學金支持1061704。TRS NHMRC新興領導獎學金支持1173576。支持MN NHMRC職業生涯早期(衛生從業者)獎學金1156518。JK NHMRC職業發展支持的獎學金1158699。支持KPP墨爾本兒童臨床科學家獎學金。得到支持從新星健康研究所獎學金。
免責聲明投資者沒有參與研究設計;收集、管理、分析和解釋數據;報告的寫作;並決定提交出版的報告,沒有任何這些活動的權力。
相互競爭的利益12月個人費用從伏特分貝技術報告(兼職工資),Allergenis和威斯特生育中心的谘詢和治理工作之外提交董事會。VM報告演講酬金和顧問小組谘詢公司提交的紐迪希亞工作外,阿博特和雀巢。KPP是一個偵探行業讚助的臨床實驗研究產品和她從Aravax機構已收到資金,伏特分貝技術,葛蘭素史克,諾華和該公司以外的提交工作。所有其他作者沒有披露。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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