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摘要
背景不良童年經曆(ACE)很常見，可能使受影響的人容易出現各種健康問題，包括酒精使用障礙(AUD)。盡管ACE和AUD之間的關係已經建立，但這種關係的潛在機製仍有待闡明。鑒於成癮複發的臨床相關性，這些機製在複發風險方麵的重要性尤其令人感興趣。因此，本研究的目的是縱向評估臨床相關變量在ACE和AUD關係中的作用，即壓力敏感性、情緒處理、線索反應性和認知功能(反應抑製和工作記憶)與複發風險的關係。
和分析方法在這項觀察性的縱向病例對照研究中，36名來自先前項目的患有不同程度ACE的AUD患者和重度飲酒者(NCT03758053)以及從同一研究人群中新招募的參與者將進行評估。除了通過在2-2.5年後重新檢查36名之前的參與者來測量澳元的長期複發外，還將通過在3個月的隨訪中重新評估所有參與者來檢查導致短期複發的因素。此外，將無或輕度ACE的參與者與中度至重度ACE的參與者進行比較，以評估受試者之間的AUD風險因素差異。因此，將使用問卷和訪談來調查個人的飲酒行為和ACE。情緒處理、壓力敏感性、線索反應和認知功能將使用基於任務的功能磁共振成像(fMRI)進行評估。此外，唾液皮質醇和血液樣本將分別用於測量激素應激反應和進行全基因組關聯分析。一般線性模型將應用於第一級功能磁共振成像分析，而第二級分析和行為數據分析將使用t檢驗、回歸分析、重複測量和單向方差分析。
道德和傳播本研究已獲得海德堡大學曼海姆醫學院倫理委員會的批準(倫理批準號:2018-560N-MA, 2021年6月29日起修訂)。這項研究的結果將在會議上發表，並發表在同行評審的期刊上。
試驗注冊號碼NCT05048758；Pre-results clinicaltrials.gov。
- 物質濫用
- 精神病學
- 磁共振成像
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究將采用廣泛的方法(問卷調查、訪談、功能磁共振成像、唾液和血液樣本)，在行為、神經成像、遺傳和生理水平上提供一些證據。
縱向設計將使我們能夠觀察隨時間變化的相關變量，並將這些變化與長期複發風險聯係起來。
考慮到本研究的縱向性質(隨訪2-2.5年)，參與者可能會因為各種原因退出，這可能會威脅到結果的有效性。
參與者不能被隨機分配到組中，因為分配將基於預先存在的屬性(童年不利經曆的程度)，這可能會導致組的規模明顯不均。
本研究的觀察性質僅允許進行相關推論。
簡介
不良童年經曆(ACE)在不同人群中普遍存在，是一個主要的公共衛生問題。1 2ACE被定義為“發生在兒童期(0-17歲)的潛在創傷性事件”。3.需要注意的是，ACE可以以不同的形式表現出來，包括情感、性和身體虐待、身體和情感上的忽視，以及家庭挑戰(如家庭中的藥物濫用)。4根據世界衛生組織(世衛組織)，5據估計，大約有3億2至4歲的兒童在心理或身體上受到虐待。大量證據表明，ACE對發育中的大腦以及身心健康都有長期持久的影響。beplay体育相关新闻6事實上，ACE可能導致許多精神障礙，如抑鬱症、創傷後應激障礙，以及我們的研究目標特別感興趣的物質使用障礙(SUD)。4
在所有精神疾病中，SUD的死亡率最高。7近年來，ACE和SUD之間關係的研究越來越受到關注，這一主題的大多數研究發表在2016年至2020年之間。8Leza最近的評論等8已經找到了一致的證據，表明ACE與SUD的後期診斷之間存在關聯。同樣的作者還發現，與一般人群相比，接受SUD治療的個體中ACE的患病率更高。8ACE似乎對SUD發育的風險有累積效應，性和身體虐待與SUD之間的聯係比童年時期經曆的家庭暴力更緊密。9此外，父母濫用藥物與晚年發生SUD的風險較高相關，提示特定類型的ACE可能具有更大的臨床意義。10
在SUD中，酒精使用障礙(AUD)已被認為是最普遍和共病的疾病之一。11 - 13AUD是一種致殘疾病，在全球範圍內極大地導致了發病率和死亡率。14ACE通常是AUD的前兆，因此，隨著ACE數量的增加，發生AUD的幾率也會增加。15重要的是，青春期早期被認為是AUD發展的關鍵時期，這強調了從童年到青春期發展過渡的臨床相關性，特別是對接觸過ACE的個體。12
盡管ACE和SUD之間的關係已經建立，8 16關於這種關係背後的機製缺乏經驗發現。此外，尚不清楚這些機製與複發的關係，這是SUD的一個主要問題。因此，識別和闡明潛在機製及其在複發中的作用，以深入了解ACE後SUD的發生和維持是很重要的，這可能為改善這一患者亞群的預防和幹預工作提供富有成果的基礎。鑒於AUD是最流行的SUD之一，本項目旨在將AUD作為SUD的一種子類型。在下麵，SUD將經常被用作一個總括性術語，以強調一些實證發現不僅適用於澳元，也適用於SUD。
目前的知識狀況和差距
認知功能越來越被認為是ACE和SUD都受影響的一個關鍵領域。17 18事實上，認知缺陷，如記憶缺陷，可能會在ACE的發展過程中出現，並持續到成年。19這些缺陷也是SUD的一個重要特征，這與結構上的發現一致，即ACE和SUD都與海馬體積減少有關。20 21Edalati和克蘭克22提出了一種認知通路模型，認為行為抑製和工作記憶等認知功能障礙可以調節ACE和SUD之間的關係。具體來說，認知障礙可能導致推理障礙，這可能導致對壓力情況的非理性反應，最終導致SUD的發展。這一推理思路與SUD的自我藥物治療模式一致，表明藥物是用來應對壓力或負麵情緒的。23關於複發，反應抑製去抑製已被發現是酒精依賴患者的一個強有力的預測因子。24
除認知功能外，情緒調節在臨床上與SUD的發展相關。25日26日有證據表明，兒童虐待能夠破壞健康情緒調節的發展，這可能會導致所謂的“情緒失調”。27情緒失調是精神病理學發展中的一個關鍵概念。28沃爾夫等29對情緒失調在兒童虐待與SUD關係中的作用進行了研究，發現情緒失調可能是這一關係的中介作用。29在神經水平上，ACE與杏仁核的適應有關，因此對情緒麵部的高度反應已被表明。30.在SUD發育高風險的青少年中也發現了類似的結果，31表明與情緒調節相關的神經基質的變化，可能部分受到ACE的影響，可能使個體更易發生SUD的發育。
應激敏感性是ACE和SUD的另一個重要因素。在ACE和SUD中都觀察到下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的明顯失調。32 33以AUD為例，研究表明酒精誘導的HPA軸失調有助於致敏的多巴胺能獎勵途徑，進而可能影響渴望和AUD的發展。32需要注意的是，壓力和酒精等藥物都會激活重疊的通路，尤其是在獎勵係統內。34另一個重要的方麵是，長期飲酒可能會導致前額葉執行控製壓力和獎勵係統的影響下降，導致渴望和更容易複發。35
渴望是舊病複發的前兆，它與線索反應有關;也就是說，神經反應可以被酒精相關的線索所激發，比如酒精飲料的圖像。36 37Vollstadt-Klein等38已經證明，對酒精圖像的神經線索反應主要發生在中皮層邊緣獎勵係統中，與注意偏向有關，這與多巴胺能係統在歸因動機顯著性中的作用一致。39其他研究表明，與酗酒者相比，社交飲酒者表現出更多的前額葉激活，因此有更多的認知控製能力，而酗酒者則表現出與酒精渴望相關的背紋狀體的更高激活。40
綜上所述，認知功能、情緒調節、壓力敏感性和線索反應在ACE和SUD中都起著重要作用。重要的是要把這些機製相互聯係起來看待，而不是孤立地看待。這兩個結構相互影響的方式需要進一步研究。此外，在SUD的發展過程中，考慮ACE的發生時間和嚴重程度也很重要。6最後，進一步闡明與這些機製相關的複發風險至關重要。
主題的相關性
鑒於與其他精神疾病相比，ACE的高患病率和AUD的高患病率和死亡率，7因此，研究ACE及其對患者的影響，如其對AUD發病機製的影響具有重要意義。本研究旨在提高我們對ACE和AUD之間關係的潛在機製的理解，特別是在複發方麵，這是SUD的一個核心問題。這些發現的臨床意義可能為改進針對感興趣的機製的預防和幹預工作提供了富有成效的基礎。
目標
本研究的目的是研究ACE對AUD個體中與情緒處理、壓力敏感性、線索反應和認知功能(反應抑製和工作記憶)相關的特定腦區神經活動的調節作用。具體來說，我們感興趣的是這些機製是如何在行為、神經生物學和生理水平上與複發和禁欲相關的。
由於這是一個後續項目，它重新評估了以前項目中的患者(見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03758053；在以下稱為“項目1”)中，目的是在2-2.5年的時間內評估ACE對AUD患者複發相關的情緒處理、壓力敏感性和線索反應的影響。此外，我們的目標是在完成當前項目3個月後進行隨訪篩查，以檢查(短期)複發，將其與神經、臨床和行為參數聯係起來。鑒於項目1中尚未測量認知功能的神經相關性，我們隻能觀察其與短期(而非長期(2-2.5年)複發的相關性。在下麵的假設中，‘T1’指的是項目1，而‘T2’指的是當前項目。
假設如下:
假設1
ACE的嚴重程度調節工作記憶任務(n-back任務)時海馬區和反應抑製任務(停止信號任務)時前額葉區域的激活。
假設2
根據假設1,ACE嚴重程度調節認知任務的表現。
假設3
ACE嚴重程度與評估前(分別為T1和T2)的酒精相關指標(如渴望、酒精消耗量)相關。
假設4
T1階段測量的酒精相關指標(如渴望、酒精消耗量)與複發風險相關(在2-2.5年期間)。
假設5
T1時的神經測量(情緒處理、應激敏感性和線索反應)與複發風險相關(在2-2.5年期間)。
假設6
反應抑製和工作記憶(T2)缺陷與(短期)複發風險相關。
假設7
T2神經測量與(短期)複發風險相關。
假設8
ACE的嚴重程度調節壓力任務(ScanSTRESS任務)中的皮質醇水平。
方法
研究樣本
我們的非概率樣本將來自德國曼海姆和海德堡的居民。項目1的36名參與者(不包括健康對照組)在參與項目1 2-2.5年後將重新聯係進行評估。由於尚不清楚第一次研究的參與者有多少將參加本次後續研究，來自相同研究人群的新參與者將通過德國曼海姆中央精神衛生研究所成癮行為和成癮醫學部門和成癮日部門內部招募，並通過網站廣告和傳單外部招募。beplay体育相关新闻招聘計劃於2021年9月開始，預計於2023年12月結束。
本研究的納入標準如下:(1)所有參與者必須能夠充分地與研究者溝通，更準確地說，必須足夠流利地使用德語，理解指導，在參與研究前提供書麵知情和完全知情的同意，並以口頭和書麵形式回答問題，(2)年齡在18至65歲之間，(3)視力正常或可矯正，(4)根據《精神障礙診斷和統計手冊》診斷為AUD，第五版(DSM-5)或大量飲酒(每周飲酒超過5天，每天>40克(女性)或>60克/天(男性)，無論有無ACE。
排除標準如下:(1)取消同意書聲明，(2)符合MRI掃描的排除標準(懷孕、金屬植入物等)，(3)嚴重的內科、神經和精神共病，(4)在過去14天內使用精神活性物質進行藥物治療(選擇性血清素再攝取抑製劑(SSRIs)或血清素和去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRIs)治療至少28天除外)，(5)根據《國際疾病和相關健康問題統計分類》第十版(ICD-10)和《DSM-5》第5版定義的軸- i障礙(除煙草和AUD、根據《DSM-5》第2(11)項標準以下的藥物濫用、輕度抑鬱發作、適應障礙和過去12個月內的特定恐懼症外)，(6)尿液藥物篩查陽性(大麻、安非他明、鴉片、苯二氮平類藥物、可卡因)，(7)戒斷症狀(臨床研究所酒精戒斷評估修訂版)41> 7)，(8)調查時的中毒(呼氣測醉劑>0.3% o)和(9)自殺傾向或對他人有潛在危險。
樣本大小的計算
G *力量342用於確定本研究所需的樣本量。基於我們課題組之前的工作，我們使用的效應大小為f= 0.40。結合90%的冪和0.05的alpha誤差，項目1中19個參與者的樣本足以進行縱向分析(兩次測量的重複測量方差分析(ANOVAs))。使用相同的輸入參數，68名參與者足以檢驗興趣變量上的組間差異(無或輕度ACE vs中至重度ACE)。
研究設計
研究設計將是一個觀察性功能MRI (fMRI)研究，有兩個因素:AUD和ACE。感興趣的因變量是情緒處理、壓力敏感性、線索反應和認知功能的神經相關。根據ACE的嚴重程度，實驗組的參與者將被分為兩組，一組為無ACE或輕度ACE組(組1)，另一組為中度至重度ACE組(組2)。這樣可以分析兩組間的因變量差異。對項目1參與者的重新評估將允許我們在縱向水平上研究在複發和戒斷的背景下，被試在情緒加工、壓力敏感性和線索反應方麵的變化。
範例和問卷調查
看到表1主要儀器的概述。主要結果測量方法如下:作為項目1的長期隨訪，探索長期複發的機製，終生飲酒史診斷訪談(LDH)43將使用評估過去2-2.5年長期酒精消費的自我報告。作為當前研究的短期隨訪，短期飲酒的自我報告將從90表訪談測量的整個樣本中提取44測量第二天後3個月，研究AUD短期複發的相關因素。德國版虐待與虐待暴露年表量表(MACE)45 46將被用於評估ACE的類型和時間。
參與者將被要求完成幾種功能磁共振成像(fMRI)範式，以評估分組(ACE嚴重程度的影響)和受試者內部(縱向變化)任務特定的大腦激活模式的差異。壓力敏感度將使用ScanSTRESS任務進行測量，47一個成像壓力任務，通過參與者可以看到的調查人員的實時視頻傳輸，評估在帶有負反饋和社會評價成分的心算任務期間的神經激活模式。情緒處理將通過情緒麵部匹配任務進行評估。48提示反應將通過酒精提示反應任務來測量，40向參與者展示酒精飲料的圖片和中性圖片。參與者的反應抑製將通過停止信號任務進行評估49工作記憶會用N到任務。50
作為次要的結果測量，將從所有參與者中提取一些生物標記:激素應激反應將通過唾液皮質醇水平測量。唾液收集將在受試者正常的工作日進行，以觀察其正常的皮質醇喚醒反應和晝夜節律(基礎HPA功能)。皮質醇覺醒反應，曲線下麵積和斜率將因此計算(nmol/L)。唾液皮質醇水平也將在fMRI實驗當天被測量。計算唾液皮質醇水平的變化過程、曲線下麵積和斜率(nmol/L)。此外，將從每個參與者身上提取40 mL edta血樣本進行基因分型，以進行全基因組關聯分析。將分析穀氨酸能、血清素能和單核苷酸多態性作為AUD的遺傳標記和可能的基因-環境相互作用(G×E)，作為初步探索性數據分析的一部分。這些數據將被添加到一個更大的可用數據池中，用於進一步的調查。
研究過程
看到圖1了解研究過程的概述。所有參與者將接受電話篩選，以廣泛評估他們是否有資格參與研究。隨後在研究第一天進行基線評估，包括不同的問卷調查(社會人口學數據、利手性等)、訪談(LDH、表格90和MACE)和診斷篩選，以評估精神疾病共病(僅次於AUD/酗酒)。LDH將隻對項目1的參與者進行，以獲取長期複發的數據(從項目1研究完成時間點到項目2研究第1天的飲酒行為差異)。研究第1天還將采集血液樣本，前提是參與者同意由我們抽取血液(與唾液樣本不同，血液樣本不是必須參加研究)。如果參與者符合資格標準，他們將被要求在REDCap上填寫在線問卷(情緒、飲酒、創傷等)。https://www.project-redcap.org)，可在家中完成。他們還將被要求在每天起床後的0、0.5、8和14小時內收集四份唾液樣本。受試者在“固定時間”(睡眠7-9小時後的8點至9點)醒來後，將在中午之前自己采集唾液樣本。在基線評估之後，他們將收到關於如何收集唾液樣本的口頭和書麵指示。如對唾液樣本的自行采集有疑問或問題，可與研究團隊聯係。參與者將被要求將唾液樣本帶到研究第二天進行功能磁共振成像實驗的地方。除了發放評估酒精渴望、情緒和壓力的問卷外，在fMRI實驗當天，在fMRI測量過程中ScanSTRESS任務誘導的應激反應開始前110、85、65和25分鍾，以及應激反應開始後30、45、60和75分鍾，將測量唾液皮質醇水平。為此，將在研究小組的監督下采集8個唾液樣本。研究將在研究第二天3個月後進行隨訪測量，包括90表訪談(現場或電話)。
研究流程圖。ACE，不良童年經曆;功能磁共振成像、核磁共振。
數據分析
所有行為數據將使用IBM SPSS統計軟件(27.0版本，IBM公司)進行分析。為了分析之前項目中已經評估的變量(情緒處理、壓力敏感性和線索反應性)的數據，將使用重複測量方差分析(縱向設計，T1 vs T2)。單向方差分析將用於分析新變量的數據，即響應抑製和工作記憶(橫斷麵設計，T2)。回歸分析、t檢驗和相關分析將用於評估問卷數據的組間差異。
關於功能磁共振數據分析，通用線性模型將應用於MATLAB平台中使用統計參數映射軟件V.12的第一級分析(the MathWorks, Natick, Massachusetts, USA)。第二級分析將使用t檢驗、回歸分析、重複測量和單因素方差分析。在數據分析之前，將執行預處理。預處理步驟將包括頭部運動修正、刪除非腦組織以及空間平滑和正常化等程序。
討論
由於研究設計不包括對觀察變量的實驗操作，結果將僅僅是相關的。參與者也不能被隨機分配到ACE和AUD因素組，因為他們已經對這些變量製定了特定的值，對這些變量的實驗操作是不道德的。因此，未受控製的第三變量可能對ACE和AUD之間的關係產生不可估量的影響。因此，ACE、AUD和假設的中介過程之間的統計關聯的因果解釋是不完全合理的。
由於本研究是前瞻性隨訪研究，由於項目1的參與者是重複招募的，因此不確定有多少參與者會再次參與。事實上，參與者可能會因為各種原因退出，比如失去興趣、沒有反應、地點改變或選擇性死亡。由於這些實際上不可控的因素，對輟學分析的解釋將是有問題的。愛爾蘭人等51他們發現，減少參與者負擔的留住策略(例如，提供靈活性或避免冗長的調查)似乎最有效地緩解了人員流失。因此，我們將采用這些策略來降低輟學率。可以招募額外的參與者，以減少項目1的樣本損耗，並為學科間分析達到所需的樣本量。
結合項目1的結果，本次縱向隨訪可以分析項目1中調查的所有變量隨時間的變化，即壓力敏感性、情緒處理和線索反應。這些重複測量的結果將真正具有可比性，因為兩項研究采用相同的測試工具。將認知功能作為一個附加變量將進一步為ACE和AUD之間的關係提供神經心理學的見解。考慮到正在研究的臨床相關變量的廣度，本研究將為闡明ACE後AUD發展的潛在機製以及為伴有ACE的AUD患者製定個體化治療方案提供富有成效的基礎。
與參與相關的風險
由於本研究是純觀察性質的，並采用了成熟的方法，如問卷調查、訪談或功能磁共振成像(fMRI)，因此參與沒有明顯的風險。參與者將被問及有關ACE和酒精消費的敏感問題，這可能會導致一些參與者的情緒不適。為了緩解這一潛在問題，研究團隊將定期檢查參與者是否希望休息、跳過問題或停止采訪。可能會聯係有資格的臨床醫生來處理嚴重情緒不適的情況。考慮到參與者被要求在兩個不同的日子裏進行相當長的一段時間(每天大約3小時)，確保參與者有必要的時間承諾是至關重要的。由於其持續時間，評估對一些參與者來說可能有點累。因此，我們將為參與者提供選擇，讓他們在家裏填寫大部分問卷。這將為參與者提供靈活性和減少時間壓力，因為他們可以保存他們的進度，並在稍後的時間點返回調查。此外，我們為不能來醫院進行基線測量的參與者提供了在家中通過安全的在線視頻會議平台完成第一天研究的選擇。
道德和傳播
該研究已獲得海德堡大學曼海姆醫學院倫理委員會的批準(倫理批準號:2018-560N-MA, 2021年6月29日修訂)，並符合世界醫學協會《赫爾辛基宣言》的要求。52所有參與者的知情同意將在參與研究之前獲得。這項研究的結果將在會議上發表，並發表在同行評審的期刊上。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者CT、HT、SG、FK和SV-K參與了研究設計。CT和NM起草了手稿，所有作者都參與了修改並批準了最終的手稿。
資金本研究由德國Forschungsgemeinschaft (DFG，德國研究基金會- GRK2350/1, Project-ID 324164820)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。