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摘要
客觀的通過前瞻性分析一所大型大學教學醫院在1個月內的所有住院病例，確定藥物不良反應(ADRs)、多藥和多病的負擔和相關成本。
設計前瞻性觀察研究。
設置利物浦大學醫院基金會國民保健服務信托基金，英格蘭。
參與者所有在1個月內住院超過24小時的住院記錄。
主要結果測量ADR導致的住院患病率和相關死亡率，多病和多藥與ADR的患病率和相關性，以及在ADR是住院的一個主要原因或主要原因時估計的當地住院財務成本，以及英格蘭NHS的預計成本。
結果有218例確診患者出現不良反應，患病率為18.4%。其中大部分(90.4%)是直接導致或促成入院的不良反應。adr占總入院人數的16.5%。有不良反應的患者平均服藥次數(10.5 vs 7.8, p<0.01)高於無不良反應的患者(6.1 vs 5.2, p<0.01)，共病發生率高於無不良反應的患者(6.1 vs 5.2, p<0.01)。最常涉及的藥物是利尿劑、類固醇吸入劑、抗凝血劑和抗血小板劑、質子泵抑製劑、化療藥物和抗高血壓藥物。40.4%的不良反應被歸類為可避免或可能可避免的。不良反應導致的死亡率為0.34%。有不良反應的患者平均住院時間為6天。從ADR住院到信托的1個月直接費用為490 716英鎊。從全國範圍內推算，英格蘭國民健康服務計劃每年的花費為22.1億英鎊。
結論當地的adr患病率和死亡率高於先前報道的。可能導致這種情況的重要因素包括多重用藥和多病。adr給患者和醫療保健服務帶來了重大負擔，並涉及相關的財務問題。減少不適當的多藥應是預防不良反應的主要目標。
- 不良事件
- 臨床藥理學
- 衛生經濟學
- 內科醫學
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
在對藥物不良反應(adr)的前瞻性分析中，臨床藥理學和普通內科專家對超過1000名住院患者進行了單獨審查。
采用方法中列出的標準化標準對adr進行識別和分類。這提高了分析的客觀性和可重複性。
由於當地人口和服務等方麵的差異，根據當地的就醫情況在全國範圍內推斷費用分析可能不可靠。
本研究沒有考慮到導致ADR的每種藥物在當地社區中處方的普遍程度。
介紹
生活條件的改善以及獲得醫療服務的機會和質量的提高導致預期壽命的延長和相關的長期疾病的積累。1根據醫學科學院的一份報告，多重疾病在全球是一個日益嚴重的問題，特別是在經濟較發達的國家，它現在被認為是一種常態而不是例外。2在發達國家，年齡是LTCs(如癌症、心血管疾病和神經退行性變)的最大單一風險因素。因此，人口老齡化增加了綜合用藥的風險。3.對有多個LTCs的患者的護理往往需要不同的單一器官專科醫生，這導致了豎井式的專科處方和日益複雜的藥物治療方案。
多藥配伍是指一個人同時服用多種藥物。由於需要聯合使用多種藥物治療複雜或多種共病，所以對多藥使用的藥物數量沒有共識。因此，數字上的定義各不相同，但可能最常見的定義是定期服用五種或五種以上的藥物。4韋塞克斯學術健康科學網絡開發了一套處方比較器，以更好地了解涉及多種藥物處方變化的數量和風險相關因素。5對於一些患有複雜或多種疾病的個體，綜合用藥可能是合適的，例如，當藥物的使用已經根據最佳證據進行了個別優化和處方。相比之下，潛在的不適當的多藥配伍，即單個藥物的危害風險可能超過處方整體的益處，與依從性差和藥物不良反應(adr)和相互作用風險增加有關。6不良反應是發病率和死亡率的一個重要原因，對健康產生重大影響並帶來相關的經濟負擔。1998年美國的裏程碑式研究7以及2004年的英國8發現不良反應分別與6.7%和6.5%的住院人數有關。更近期的係統評估報告的數據為3.6%9到15.6%。10研究結果差異的潛在原因包括研究方法和研究人群的異質性。
解決處方不當導致的可避免的不良反應，對於減輕患者和醫療保健係統的負擔非常重要。在英國，很少有成人因不良反應入院的觀察性研究不是專注於特定人群或藥物反應。據我們所知，在過去20年裏隻有三次。8 11 12據估計，2016年，通過減少不適當和低效的藥物使用，國家衛生服務(NHS)預算可節省13億至30億英鎊。13
本研究的目的是確定當前adr對住院的影響及其與多病和多藥房的關係，並量化其對NHS的經濟影響。研究的人口在地理上與皮爾默罕默德的研究大致相當等．8
方法
研究數據是在位於英格蘭默西塞德郡的一家大型教學醫院利物浦大學醫院基金會NHS信托中心收集的，為期1個月。該研究問題是由於adr對患者的影響，導致入院。本研究中沒有患者貢獻者或合作者。所有通過醫療評估單元轉診的24小時>住院的患者都包括在內。這些主要是通過急診科，但也包括初級保健轉診和門診部的入院。通過藥物住院但在24小時內轉到其他中心接受緊急治療(如初級冠狀動脈介入治療)的患者也包括在內，因為他們的預期住院時間為24小時。信息包括電子筆記，社區藥物處方和調查，以確定是否發生了不良反應。ADR的定義采用Edwards和Aronson標準。14這並不包括任何類型的藥物過量或因不遵守規定而複發。然後將病例定義為入院的主要原因、促成因素或偶然發現，並根據以下標準進行評估:
根據戴維斯的反應分類等15變成A型或B型反應
根據利物浦因果關係評估工具(LCAT)的因果關係。16這是一種有效的評估不良反應因果關係的方法，可用於團體或個人。
根據哈特威格嚴重程度量表，17這是一種廣泛使用的工具，它將adr從嚴重程度1級(不需要改變治療方法)劃分到6級(直接或間接導致患者死亡)。
相互作用根據藥物相互作用概率量表(DIPS)。18DIPS幫助從業者評估藥物相互作用和評估特定患者的因果關係。
可避免性根據利物浦ADR可避免性評估工具(LAAT)。19這是一個經過驗證的工具，支持基於可用的患者信息評估不良反應的可避免性。
出現不良反應的因素包括:如果與英國國家處方冊中已知的藥物不良反應情況一致，20.是否有時間關係，是否排除了曆史和調查的其他原因。社區藥物處方驗證和審查患者電子筆記。這些數據可用於所有住院患者。如果記錄中記錄了患者沒有服用處方上列出的藥物，這就不包括在我們的分析中。
adr的識別和上述標準的後續評估由作者RO和LW完成。如果未能達成一致意見，則由第三審查員(MP)進行評估。在258例可能存在不良反應的患者中，有236例(91%)初步一致。至於其餘的問題，在與議會議員聯合審查後取得了一致意見。
患者水平信息和成本係統數據報告醫療資源組和醫院成本從利物浦大學醫院NHS基金會信托財務辦公室獲得。總費用是由ADR引起的住院治療事件(a)和所有其他住院(ADR是一個促成因素、巧合或無關因素(b))的總費用總和。為了推斷成本，我們獲得了2018-2019年英格蘭國民保健服務(c)非選修課的短期和長期住院以及常規白天或夜間住院的總數。21全國預計費用估計為(a×c)/(a+b)。
患者和公眾的參與
該研究問題是由於adr對患者的影響，導致入院。本研究中沒有患者貢獻者或合作者。
統計分析
使用SAS軟件(V.9.4, SAS Institute)進行統計分析。結果以平均數和SDs或頻率和百分比表示。采用單變量和多變量logistic回歸研究了患者特征與入院類型(ADR/非ADR)之間的關係，其中95% ci以or表示。多變量模型采用逆向選擇，排除概率為0.1。p值<0.05認為有統計學意義。
結果
入院1187例，發生不良反應的患者218例(18.4%)。由於其中一些藥品有多重不良反應，因此共鑒定出235個不良反應。
藥物不良反應的特點
145例(66.5%)不良反應是住院的主要原因，51例(23.4%)是導致住院的原因，22例(10.1%)偶然發現的不良反應不需要住院。因此，adr直接導致或促成了所有住院人數的16.5%。使用LCAT,1645例(20.6%)為確定adr, 79例(36.2%)為可能adr, 94例(43.1%)為可能adr。根據LAAT標準，40例(18.4%)為可避免，46例(21.1%)為可能可避免。19根據DIPS, 64例(29.4%)adr可能或可能由藥物-藥物相互作用引起。1888例(86.2%)為Davies定義的A型反應等1530例(13.8%)為b型不良反應。164例(75.2%)的不良反應被住院醫療團隊記錄並確認或處理。涉及adr的主要藥物列於表1．有4個不良反應(1.8%)直接導致死亡，另有5個不良反應與死亡有關或導致死亡(2.3%)(表2)．因此，所有住院的adr直接導致的死亡率為0.42%。發生不良反應患者的中位住院時間為6天。
有與無不良反應患者的比較
表3顯示有和無adr患者的描述性統計。在有adr的患者中，與無adr的患者相比，肝髒和腎髒損害更普遍(6.8% vs 2.8%， p=0.004)。
Logistic回歸結果在表4．有adr的患者比無adr的患者年齡大(平均年齡73.2 (14.5)vs 66.7 (19.2)， OR 1.02(1.01 - 1.03))，服用的藥物更多(平均10.5 (4.6)vs 7.8 (5.1)， OR 1.11(1.07 - 1.14))，多藥組占91%，無adr組占73%。他們有更多的共病(平均6.1 (3.0)vs 5.2 (3.3)， OR 1.08(1.04 - 1.13))，盡管這個變量沒有包括在多變量模型中(由於它與藥物數量的相關性)。有adr的患者更有可能發生肝髒損害(6.9% vs 2.8%， OR 2.58(1.35 ~ 4.93))和腎髒損害(11.0% vs 6.8%， OR 1.69(1.04 ~ 2.78))。
醫療保健資源組(HRG)的費用可用於214名(98.2%)ADR組患者和950名(98.0%)非ADR組患者。每次護理的平均費用分別為2293英鎊(95% CI 1918 - 2668)和2131英鎊(95% CI 1899 - 2364)。ADR導致的住院總費用為3090207英鎊，占整個隊列在1個月抽樣框架內費用的12.3%。ADR為影響因素的住院費用為138 762英鎊(5.5%);在ADR相同的情況下，成本為42 747英鎊(1.7%)。2018-2019年，非選修課的短期和長期住院，以及英格蘭所有NHS信托基金和NHS基金會信托基金定期日間或夜間住院的總費用為179.8億英鎊，我們估計其中22.1億英鎊是由adr導致的住院費用。
討論
該研究發現18.4%的住院患者發生了不良反應。在16.5%的住院患者中，這是主要原因或輔助原因，表明不良反應對住院患者有很大的負擔。這是皮爾默德研究中發現的6.5%的兩倍多等,8它們的地理區域大致相同。最常涉及的藥物包括利尿劑、類固醇吸入劑、抗凝血劑、質子泵抑製劑(PPIs)、抗血小板、化療藥物、抗高血壓藥、阿片類藥物和抗抑鬱藥/抗精神病藥(表1)．值得注意的是，這項研究並沒有反映這些藥物在社區中使用的頻率。一些adr和死亡人數最高的藥物可能反映了這些藥物的處方普遍程度。此外，使用這些藥物還提供了降低發病率、死亡率和住院需求的臨床效益，這在我們的數據中沒有考慮到。adr的直接死亡率為0.42%，與Pirmohamed相比也有所增加等的研究(0.15%)8是最近元分析的兩倍。22
約40%的不良反應被歸類為可避免或可能可避免的。這與之前的研究一致，即發現導致住院的很大一部分不良反應是可以避免的。23此外，正如預期的那樣，大多數(86.2%)不良反應是“A型”反應，這意味著它們是藥物預期藥理作用的結果，因此可能更可預測和可避免。鑒於此，未來的努力應以減少這些可預防的入院為目標。減輕adr的關鍵策略包括在用藥開始前根據易感性對患者進行分層，使用主要信息，如共病、伴隨藥物和腎功能和肝功能。這對那些有可能積累多種與年齡相關的健康缺陷，需要藥物治療的老年患者尤其必要。24在可能和適當的情況下，藥物基因組學檢測也可用於識別那些具有不良反應高風險的患者，以指導藥物選擇或最佳劑量。開始治療後，適當的血液檢測監測和定期的持續適應證臨床複查等管理計劃也可以降低不良反應的風險。25根據DIPS，共有29.4%的不良反應可能或可能是由藥物-藥物相互作用引起的。18去處方被定義為衛生保健專業人員減少或停止藥物劑量的過程，已被提出作為減少不良反應負擔的一個重要工具。藥物的最佳使用應該包括整個處方範圍，包括開始、劑量調整和在危害大於益處的情況下停止使用。
與Pirmohamed等人的年代的研究
皮爾默罕默德的研究等8是一項針對兩家利物浦醫院(本研究使用的大型大學教學醫院和一家較小的地區綜合醫院)因adr入院的大型前瞻性研究。該研究發現，住院患者的ADR患病率為6.5%，表明自2004年以來有顯著上升。許多臨床原因可能會影響這一點，包括人口統計的變化，發病率的增加和處方模式。增加的部分原因可能是藥物警戒在過去20年裏得到了改善，藥物的不良反應概況更加全麵。例如，在Suissa的一項大型病例對照研究之後等,26慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者使用類固醇吸入器的肺炎風險和劑量依賴性30天死亡率的增加是英國國家處方集的一個副作用。在這項研究中，超過10%的不良反應可歸因於此。一些不良反應也繼發於化療和自2004年以來開發的單克隆抗體等新療法。
2004年，兩種主要的致病藥是非甾體抗炎藥(11.8%)和抗血小板藥(阿司匹林和氯吡格雷)(23.8%)。然而，在這項最新的研究中，這些藥物分別隻涉及0.85%和7.4%的不良反應。盡管adr總額自2004年以來有所增加，但這意味著將出現較大比例的下降。這可能是由於老年人對這些不良反應有了更強的認識，從而提高了處方者的藥物警惕性，同時改變了處方實踐，包括聯合給藥PPIs。然而，這一變化使得PPIs作為adr的原因從極少數病例增加到本研究中占adr的12.1%。大多數反應隻是輕微的短暫電解質紊亂，隻有一個嚴重的相關不良反應艱難梭狀芽胞杆菌．就抗血小板而言，可能有兩個因素促成了這一變化:(a)已經製定了一項積極的方案，減少抗血小板用於心血管疾病的一級預防;(b)心房顫動指南的改變導致了抗凝劑的更多使用而不是抗血小板。
近年來，由於過度的社區處方鴉片危機的擔憂已經發生在美國。27在這項研究中，阿片類藥物占adr的5.1%，與2004年發現的6.0%相似。這表明，就比例而言，當地與處方阿片類藥物有關的入院人數沒有顯著增加。在相關的13例事件中，大多數是非致命的，隻有2例出現呼吸抑製，但逆轉後沒有永久性傷害。
處方模式和後續不良反應的變化可能反映了多病和多用藥的增加。然而，由於之前沒有收集到這些數據，因此無法直接進行比較。此外，研究方法上的差異可能也有影響，因為本研究沒有包括來自地區綜合醫院或外科住院的任何數據。此外，篩查和數據收集是由醫生和臨床藥理學家完成的，而以前是由一些保健專業人員完成的。因此，臨床和診斷經驗的差異也可能是adr識別增加的原因。最後，自2004年以來，利物浦大學醫院基金會NHS信托采用了電子健康記錄，這可能有助於本研究中adr的識別。
Multimorbidity和複方用藥
單因素分析顯示，多病和多藥治療均與因不良反應而入院有關。有不良反應的患者比無不良反應的患者平均多服用35%的藥物(10.5 vs 7.8, p<0.001)，這是已知的不良反應的風險因素。28盡管如此，多藥配藥不能與不適當的處方混為一談，因為一些患者，特別是那些多病患者，需要多種藥物來優化他們的LTCs並獲得相關的積極結果。本研究沒有評估所有社區處方的適當性，而是通過可避免性評估工具，隻評估了直接導致不良反應的處方。
整個入院人群的共病平均數為5.4。雖然我們沒有2004年的直接數據進行比較，但據報道，多病發病率一直在增加。2ADR組比非ADR組平均多17%的共病(6.1 vs 5.2, p<0.001)，這是一個已知的危險因素。28然而，由於藥物數量和共病數量之間的相關性，共病數量不是邏輯回歸的一部分。雖然合並症的總數是相關的，但它不能洞察疾病的嚴重程度，因此服用藥物的數量可能是一個更好的代理。例如，與生活方式因素相結合的高血壓或2型糖尿病比更晚期的疾病產生更少的藥物負擔。此外，已知的一些情況及其管理易於處方級聯，因此多藥。28 29
成本分析
adr是NHS的一個重大成本負擔，在這項研究中，非選舉住院患者的護理費用占每8英鎊的1英鎊。從這個角度來看，在1個月的研究期間，與adr相關的住院總成本(£490 716)與進行研究的醫院每年的化療采購成本相當。在全國範圍內，我們估計由adr引起的住院費用為22.1億英鎊，超過了英國國民健康保險製度(NHS)所有門診程序的費用。根據皮爾默罕默德的推斷，此前英格蘭藥物相關傷害的成本分析提供了每年19億英鎊的估計等，30.5.29億英鎊用於潛在可避免的adr相關治療31為退休的老年人提供3.96億英鎊。32
的優點和缺點
主要優勢包括:前瞻性收集數據，並由臨床藥理學和普通內科專家審查記錄。這優化了收集數據的可靠性和adr的識別。病人水平的成本數據反映了醫院護理的實際支出，這是與許多以前的成本分析相比的另一個優勢。
使用標準化標準來識別和分類adr提高了客觀性和可重複性，審稿人之間的一致性水平為90%。然而，標準的一些元素可能是主觀的，並依賴於審稿人的臨床經驗。此外，許多歸因於不良反應的醫療條件和副作用可能發生在處方無關的情況下，例如，關於類固醇吸入器和慢性阻塞性肺病患者肺炎風險的增加。本研究的一個局限性是我們沒有同時評估個體患者服用藥物的益處。
必須強調的是，因果關係評估是一個耗時的過程，需要臨床洞察，因此在現實世界的臨床實踐中，在有限的時間內進行這是具有挑戰性的。未來，通過人工智能和機器學習等節省時間的方法，努力提高電子醫療記錄的可用性，可能會提高藥物優化的效率。
利物浦被列為英格蘭最貧困的主要城市，這是預測發病率上升的一個既定因素。32自20世紀90年代以來，英格蘭最貧困地區和最貧困地區之間的差距不斷擴大，33 34當地人口的變化可能影響了2004年以來的差異，並限製了全國數據外推的效用。此外，由於利物浦91%的人口是白人，因此這些數據對更多種族多元化人口的適用性有限。
結論
該研究發現，不良反應導致或直接導致16.5%的住院患者，相關死亡率為0.34%。logistic回歸分析中與ADR相關的因素包括年齡、用藥次數和肝損害。數據表明，adr給患者和醫療保健服務帶來了巨大的、不斷增加的負擔，並涉及相關的財務問題。使用患者水平的費用數據，英格蘭國家醫療服務體係(NHS)預計每年因ADR住院的費用為22.1億英鎊。由於39.4%的adr被確定為可避免或可能可避免的，未來應致力於減少這一負擔。減少不適當的多藥應是預防不良反應的主要目標。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項研究得到了利物浦大學醫院基金會NHS信托臨床審計和服務評估部門的批準(項目編號7580)。
致謝
作者感謝MRC藥物安全科學中心對基礎設施的支持。RO在評估時是NIHR的學術臨床研究員。我們也感謝利物浦大學醫院基金會NHS信托的所有工作人員幫助完成此次評估。
參考文獻
補充材料
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補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
推特@HughesDyfrig
貢獻者RO負責數據收集和統計分析，撰寫論文初稿。LW參與數據收集，擔任第二審稿人，並負責論文撰寫。DAH在本研究和報告中承擔了成本分析。GB負責數據統計分析，並參與論文撰寫。MP提出了這個想法，並參與了臨床病例的評估，並審查了論文的初稿和最終稿。RO是這份文件的擔保人。
資金MP獲得了以下合作資助:MRC臨床藥理學培訓計劃(由MRC和羅氏、UCB、禮來和諾華共同資助);由EPSRC和阿斯利康聯合資助的博士生;以及Vistagen Therapeutics的資助。他還獲得了百時美施貴寶和UCB對英國藥理學和分層醫學網絡的不受限製的教育資助。他與MC診斷公司合作開發了一個HLA基因分型小組，但沒有從中獲得經濟上的好處。他是IMI聯盟ARDAT (www.ardat.org)的成員。這些資金來源都沒有被用於本論文。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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