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摘要
客觀的有大量研究報道，有複發性流產(RM)史的女性有不成比例的高患病率，這導致了過度診斷和治療，而沒有改善臨床結果。我們的研究目的是使用國際公認的診斷標準和納入參數，評估有早期RM病史的女性大隊列中遺傳性和獲得性血栓形成的患病率，並將其與現有文獻的薈萃分析結果進行比較。
設計回顧性隊列研究和文獻係統回顧。
設置這是一項回顧性隊列研究，在倫敦西南部和薩裏郡的兩個專門的三級中心開展。我們回顧了所有與RMs病因相關的文獻。我們確定了研究人群中血栓形成的患病率，並將其與曆史和已公布的普通人群患病率進行了比較。
參與者2012年至2017年，1155名女性。所有患者都有三次或三次以上的早期妊娠流產和完整的血栓篩查。
結果在我們的研究人群中，血栓病的總體患病率為9.2%(106/1155)，其中8.1%(94/1155)的病例為遺傳性血栓病陽性，這與一般人群相似;因子V萊頓(4.9%;57/1155)和凝血酶原基因突變(2.9%;34/1155)是最常見的遺傳性血栓病，而隻有1%(12/1155)檢測為獲得性血栓病陽性。0.5%(6/1155)患者發現狼瘡抗凝劑(LA)持續陽性，0.5%(6/1155)患者發現抗心磷脂(ACL)抗體持續陽性，值≥40 U/mL。至少間隔12周進行LA/ACL測試，從而滿足修訂的劄幌抗磷脂綜合征診斷標準。
結論我們的研究結果表明，遺傳性血栓形成的患病率在RM女性與一般人群中是相似的。同樣，使用修訂的劄幌標準，在RMs隊列中獲得性血栓形成的患病率與普通人群相似。因此，我們不建議對RM患者進行遺傳性或獲得性血栓形成的調查或治療。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020223554。
- 產科
- 抗凝
- 母親的藥
- 生殖醫學
數據可用性聲明
沒有相關數據。如有合理要求，可提供資料。
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
在專門診所對三次或三次以上複發性流產(RM)懷孕的大隊列的檢查;準確、係統地調查早期RM的病因，包括遺傳性和獲得性血栓形成。
使用標準化的結果分析方法;使用相同的參考範圍，以減少由於實驗室報告的差異所帶來的錯誤，例如遵守修訂的劄幌標準的診斷標準。
使用標準標準和統計分析的文獻係統回顧。
該研究的回顧性性質和缺乏對照妊娠的同期數據;然而，後者並不是常規臨床實踐的一部分。
這篇綜述中包括的研究僅限於前三個月或以上流產的女性，以及至少有100名流產女性的研究。
簡介
複發性流產(RM)影響1%的試圖懷孕的夫婦，被定義為從懷孕到完成妊娠24周內連續失去3次或3次以上的妊娠。1關於RM的定義，專業機構的建議存在差異，有些需要2次或2次以上的臨床妊娠並進行超聲或組織學確認，而另一些則需要3次或3次以上的臨床妊娠並沒有說明是否需要進行臨床確認。1 2在各種研究中，這些定義的差異可能會潛在地影響RM潛在原因的發生率，因為生化妊娠丟失的病因可能與妊娠中期丟失的病因不同。
許多因素被研究可能是導致RM的原因，如解剖、內分泌、免疫、遺傳和血栓(遺傳和獲得性)疾病。遺傳性血栓形成的原因包括因子V Leiden (FVL)和凝血酶原G20210A突變(PGM)、抗凝血酶和蛋白C和S缺陷，而獲得性血栓形成的原因包括狼瘡抗凝劑(LA)、抗心磷脂(ACL)和抗β - 2糖蛋白抗體。有許多研究報道有RM病史的女性的血栓形成率高得不成比例，這導致這種情況經常被過度診斷。3 - 6這些研究包括不同妊娠期的婦女和妊娠失敗的數量，以及那些根據不符合診斷標準的值確定為獲得性血栓症的婦女。這導致了不必要的調查和經驗治療，沒有改善臨床結果。7號到9號相反，有來自研究的證據表明，遺傳性血栓癖在RM女性中的患病率與一般人群相似，它在RM女性中的存在更可能是一種關聯而不是因果關係。4月8日
我們研究的目的是利用國際公認的診斷標準和納入參數，評估有早期RM病史的女性大隊列中遺傳性和獲得性血栓形成的患病率。我們還對相關文獻進行了係統回顧，並對相關文獻進行了薈萃分析，這些文獻報道了RM和對照組女性遺傳性和獲得性血栓形成的數據。
方法
隊列研究
設置
這是一項回顧性隊列研究，研究對象是英國國民健康保險製度信托醫院(Epsom)和聖赫利爾大學醫院(St Helier University Hospitals NHS Trust)以及倫敦和薩裏郡(Surrey)的生殖免疫與妊娠中心的RM女性。我們回顧了所有與RMs病因相關的文獻。我們確定了研究人群中血栓形成的患病率，並將其與曆史和已公布的普通人群患病率進行了比較。
參與者
在2012年至2017年期間，共有1155名女性。所有有三次或三次以上妊娠早期反複流產史的夫婦都有資格轉介到這些RM專科診所。我們記錄父母的人口統計信息、醫療、手術和婦科病史，並提供全麵的調查，包括遺傳病和獲得性血栓的檢測。
納入和排除標準
研究人群包括有三次或三次以上妊娠前三個月流產史的女性，以及有遺傳性和獲得性血栓的女性。我們排除了血栓篩查結果不完整的病例。
患者和公眾參與
沒有患者參與這項研究的實施或設計。
遺傳性和獲得性血栓病患者的預後指標
本文研究的是FVL和PGM的純合或雜合突變。將FVL和PGM的患病率與文獻報道的RM和對照組的患病率進行比較。在研究隊列研究人群中，其他遺傳性血栓的數據是可用的，但由於在人群中發病率罕見，沒有報道或分析。
獲得性血栓形成的調查包括LA和ACL的檢測。我們確保嚴格的標準定義一個陽性抗體測試，因此暗示，獲得性血栓形成，如果結果滿足修訂劄幌標準存在。12LA檢測陽性定義為至少間隔12周的兩次陽性結果。洛杉磯篩選包括稀釋的羅素蝰蛇毒液時間(dRVVT)和激活的部分凝血酶活試驗測試。13兩種篩選試驗的正常結果為比值≤1.6。如果任一試驗為>1.6，則進行修正。如果校正試驗為>10%，則認為該試驗為陽性。同樣，ACL抗體試驗陽性定義為使用標準ELISA檢測IgG或IgM抗體水平≥40 U/mL，至少間隔12周兩次。
係統回顧與薈萃分析
研究注冊
該研究已在國際前瞻性係統評論注冊。
數據源和搜索
通過NICE醫療保健數據庫高級搜索界麵搜索MEDLINE和Embase，並在Cochrane數據庫中搜索醫學主題(MeSH)術語，包括exp血栓形成性/、*“因子V萊頓”/、*“抗體、抗心磷脂”/和*“凝血酶原基因突變”/。搜索非常具體，為了確保盡可能多地檢索到與搜索主題相關的文獻，對MeSH術語使用了主要搜索選項，以確保論文的重點是那個特定的術語。選擇主要選項的示例術語包括*“狼瘡凝血抑製劑”/，*“抗體和抗心磷脂”/。限製使用英語，所有與人類有關的論文和1990年至2020年的論文都適用。本綜述包括觀察性、病例對照、前瞻性和回顧性隊列研究，研究對象為前三個月或以上流產的女性，以及至少有100名流產女性。四名獨立的審稿人(AA、MS-E、HJ和HS)將納入標準應用於搜索中識別的文章，並交叉檢查它們之間的選擇過程。我們的搜索發現了2000條引文;有關搜尋條件的詳情載於(在線補充文件1)和文章選擇的過程圖1．抗磷脂抗體水平以及試驗之間的間隔也有變化。應用診斷標準後，最終納入12篇論文;遺傳性血栓10例，獲得性血栓2例。
醫療保健數據庫高級檢索(HDAS)顯示係統綜述中納入研究的選擇過程流程圖。
統計分析
在係統綜述的所有研究中，FVL和PGM在RM組和對照組中的流行情況進行了彙總統計。然後將這些個體研究統計數據結合起來，得到一個彙總的彙總估計，該彙總估計是使用固定和隨機效應模型計算RM組和對照組個體研究估計的加權平均值。固定效應模型用方差的倒數來衡量每項研究，隻考慮研究內結果的可變性，而不考慮研究間結果的可變性。隨機效應模型通過結合研究本身的方差和研究之間的方差對研究進行加權，從而允許研究之間結果的變異性。為了確定RM組和對照組之間的血栓患病率是否存在顯著差異，我們使用發病率差異(IRD) meta分析估計了RM組和對照組之間的患病率差異(95% CI);結合各研究中患病率差異的個體彙總統計，通過IRD meta分析計算FVL和PGM的加權彙總估計。我們還通過計算每項研究的相對風險(RR) (95% CI)，然後從每項研究的RR中加權彙總估計，來估計患病率差異顯著性的效應量。利用隨機效應模型的數據構建了每個研究的彙總統計和最終彙總估計的Forrest圖。
采用Cochrane異質性統計量Q估計各研究之間的異質性，Q的計算方法是單個研究效應與跨研究合並效應差異的加權平方和，權重為合並法中使用的權重(R)。研究結果之間的不一致性使用I2計算公式為I²=100%×(Q - df)/Q，其中Q為Cochrane的異質性統計量，df為df。使用統計軟件包StatsDirect V.2.7.9 (StatsDirect, Cheshire, UK)和MedCalc statistical software V.16.4.3 (MedCalc software, Ostend, Belgium)進行數據分析。
結果
研究人群
在我們的研究人群中，共有1267名女性有三次或三次以上的連續早期複發史。我們排除了數據缺失和重複的病例(n=112)，納入了1155名女性的數據。在我們的研究人群中，血栓病的總體患病率為9.2%(106/1155)，其中大多數病例為遺傳性血栓病陽性，8.1%(94/1155)和1.0%(12/1155)為獲得性血栓病陽性。中位年齡為37歲(IQR 33-40)，隊列中66.6%(769/1155)以前沒有活產。
遺傳性血栓形成傾向
最常見的遺傳性血栓形成是FVL雜合子突變，占4.8%(55/1155)，其次是雜合子PGM，占2.9%(34/1155)。與文獻報道的RM組相比，我們研究中FVL突變的患病率沒有顯著差異((4.8%)55/1155 vs (5.8%) 92/1584;p=0.263)， RM組FVL患病率與對照(分別為(4.8%)55/1155 vs (4.9%) 47/966;p = 0.354) (圖2)．同樣，與文獻報道的RM組相比，我們的研究中PGM突變發生率也沒有顯著差異(分別為(2.9%)34/1155 vs (3.7%) 29/786;p=0.436)以及RM組PGM患病率與文獻對照人群的比較((2.9%)34/1155 vs (2.4%) 22/914;p = 0.541) (圖2)．隻有一名女性FVL和PGM有複合雜合子和一名FVL純合子結果。比例的meta分析顯示，RM組和對照組FVL的加權綜合患病率分別為5.8% (95% CI: 4.6% - 7.1%)和5.2% (95% CI: 3.3% - 7.5%)。RM組和對照組的FVL加權綜合患病率沒有顯著差異(0.4 (95% CI:−1.6 - 2.3);z檢驗= 0.396,p = 0.692) (在線補充表2)．同樣，FVL患者的RM風險也沒有顯著增加(RR=1.02 (95% CI: 0.71 - 1.48);p = 0.906) (在線補充表2，圖3)．比例的meta分析顯示，RM組和對照組PGM的加權合並患病率分別為3.9% (95% CI: 2.7% - 5.4%)和2.6% (95% CI: 1.6% - 3.7%) (在線補充表3)．RM組和對照組PGM加權綜合患病率無顯著差異(1.2% (95% CI: - 0.4%至2.8%);z檢驗= 1.463;p = 0.143) (在線補充表3，圖4)．同樣，PGM患者的RM風險也沒有顯著增加(RR=1.50 (95% CI: 0.86 - 2.60);p = 0.154) (圖4)．
在我們的研究中，因子V萊頓(FVL)突變(A)和凝血酶原基因(PG)突變(B)在複發性流產女性中的患病率(橫杠)與文獻報道的複發性流產(灰色實線)和普通人群中的患病率(黑色實線)進行了比較。
森林圖顯示了總結統計數據(相對風險(95% ci))，該統計數據來源於一個隨機效應模型，用於與對照組相比的複發性流產婦女中因子V患病率。研究權重來源於隨機效應模型。
森林圖顯示總結統計數據(相對風險(95% ci))，該統計數據來源於與對照組相比，凝血酶原基因突變在複發性流產婦女中的流行率的隨機效應模型。研究權重來源於隨機效應模型。
獲得性血栓形成傾向
在18例患者中發現LA試驗初始陽性，其中隻有三分之一在重複試驗中仍呈陽性，LA患病率為0.5%(6/1155)。根據實驗室臨界值≥10 U/mL，共有23/1155例(2.0%)患者兩次ACL試驗陽性，間隔至少12周。其中，2例患者在初始或重複試驗中值≥40 U/mL, 4例患者的兩個結果值≥40 U/mL, ACL患病率為0.5%(6/1155)。數據表明抗磷脂綜合征的總患病率為1.0%(12/1155)。
討論
這項研究的主要發現
我們的研究結果表明，在一個有早期3年或3年以上RM病史的女性大隊列中，遺傳性血栓病的患病率與普通人群相似，而獲得性血栓病的患病率較低，與普通人群中的患病率沒有顯著差異。婦女及其臨床從業人員應意識到，遺傳性和獲得性血栓形成在引起早期RM中的作用是極低的，因此不建議對血栓形成進行實驗性的檢測和治療，如低劑量阿司匹林和低分子量肝素，除非有明確的臨床和實驗室證據證實疾病。
優勢和局限性
我們的研究的優勢是在專門的診所檢查了一個大的隊列有三個或更多的RM懷孕;準確、係統地調查早期RM的病因，包括遺傳性和獲得性血栓形成;使用標準化的結果分析方法;使用相同的參考範圍來減少由於實驗室報告的差異而帶來的誤差;以及是否符合經修訂的劄幌標準的診斷標準。我們研究的局限性是研究的回顧性性質和缺乏對照妊娠的同期數據;然而，後者並不是常規臨床實踐的一部分。這篇綜述中包括的研究僅限於前三個月或以上流產的女性，以及至少有100名女性流產的女性。研究小組中女性的最少人數為100人可以被視為一個限製。
與其他研究的比較
我們的研究結果與其他研究的結果一致，包括大型係統綜述和薈萃分析，這些研究報告有RM病史的女性與對照組相比，遺傳性血栓癖的患病率沒有顯著差異。7 14 - 16在一項對1111名女性進行的大型病例對照研究中，作者報告了早期和晚期RM與對照組相比，FVL突變在早期和晚期RM和對照組中的患病率沒有顯著差異，分別為3.3%、3.9%和4.0%。14
我們的文獻檢索確定了五種適合FVL流行的出版物14日的PGM患病率為5。17-21流產對照組的FVL患病率為5.2%，而普通人群的患病率為7.7%。14日的而FVL在流產人群中的患病率為4.8%。同樣，PGM在流產對照組中的患病率為2.6%，而在普通人群中為3.7%，17-21我們的流產率是2.9%因此，這表明雜合子FVL或PGM與RM沒有顯著關聯。
相比之下，早前的研究已經報道了遺傳性血栓症在RM女性患者中的高患病率，因此提倡常規檢測和治療。22 - 24然而，FVL和PGM在普通人群中的患病率有很大的差異。25這很可能是由於基因變異導致的，與美國和遠東地區相比，黎凡特地區和歐洲的患病率更高。盡管有廣泛的篩查和治療實踐，歐洲人類生殖和胚胎學會26以及美國生殖醫學協會的指導方針2不建議篩查遺傳性血栓。目前，皇家婦產科學院建議隻有在懷孕中期出現流產的女性才進行篩查，盡管幾乎沒有證據支持這一建議。1
與遺傳性血栓病相似，獲得性血栓病和RM之間的關聯存在爭議性證據，一些研究報告有很強的相關性，27 28而其他人則質疑這種聯係。29 30抗磷脂抗體在健康人群中的流行率為1%-5%。31與其他研究中ACL IgM患病率為3%，ACL IgG抗體患病率為1%的健康孕婦對照相比，我們研究人群中RM女性獲得性血栓患病率(1%)相似或更低32以及1.4%的LA和ACL33分別。這是Rai的一項經常被引用的研究等據報道，抗磷脂抗體在RM女性患者中的流行率高達15%。34然而，這早於1999年公布的劄幌標準，因此包括的抗磷脂抗體水平甚至低於10 U/mL，這是實驗室診斷的閾值，以及測試之間不到12周的間隔。本研究采用實驗室水平更高(40 U/mL)的修訂劄幌標準(2006年)，500例患者中ACL IgG抗體升高的患者從15例減少到4例，IgM升高的患者從9例減少到3例，500例患者中ACL抗體升高的發生率為1.4%(7/500)，而原論文中引用的為5.5%(24/500)。對於LA，新修訂的標準要求dRVVT比值≥1.2。如果采用這種方法，LA陽性患者的數量將從46例減少到9例，患病率為1.8%(9/500)，而原文中引用的為9.6%(46/500)。因此，修正了Rai的總患病率等論文最多自誇患病率為3.2%，如果采用12周的間隔，很可能會進一步降低，而不是廣泛引用的15%。最近的一項研究使用修訂的劄幌診斷標準檢查了抗磷脂綜合征和RM的關係，報告稱這隻存在於2%的RM人群中，30.而另一項研究報告顯示洛杉磯的患病率為0.2%。29
我們的結果與這些發現一致，並重申了在RM女性中獲得性血栓形成的患病率極低，與一般人群相似。這在最近第14屆國際抗磷脂抗體大會特別工作組報告的建議中得到了強調，報告抗磷脂抗體和RM之間關係的研究是異質的，RM的定義和定義陽性抗體水平的截斷值有很大的差異。他們的結論是抗磷脂抗體和RM之間的關係仍然沒有定論，需要進一步的研究來建立建議。35
結論
在妊娠前三個月有RM病史的婦女的遺傳性和獲得性血栓患病率與一般人群相似。在我們的研究中，獲得性血友病的患病率僅為1%，而在其他符合適當診斷標準的高質量出版物中，患病率在0.2%到2%之間，這意味著有RM病史的女性中，不僅遺傳性而且獲得性血友病的患病率與普通人群相似。
因此，我們不建議對有RM病史的女性進行常規檢查或治療，尤其不建議在沒有任何臨床證據證明有血栓形成的情況下，根據產科病史使用低分子肝素進行經驗性血栓預防。進一步研究RM的其他病因，如免疫因素和其他治療方案。
數據可用性聲明
沒有相關數據。如有合理要求，可提供資料。
倫理語句
發表患者同意書
倫理批準
本研究以人體為研究對象，經英國國民健康研究管理局(HRA)批準(IRAS ID: 281484, REC參考文獻:20/HRA/6376)。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者HS和AA進行了部分分析並起草了稿件。HS設計了研究思路並促進了數據采集。MS-E、SH、AE、RV協助收集數據。AA, MS-E, HJ和HS對檢索的所有文獻進行了綜述。RA為研究設計提供建議並提供統計分析。HS、AA和RA對數據進行了解釋，並對稿件進行了修改。最終版本得到了所有作者的認可。HS為作者擔任擔保人。
資金作者還沒有宣布任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究提供了特定的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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