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  • 卷12日問題8
  • 調查的角色高血糖症、高和高遊離脂肪酸在2型糖尿病患者心髒功能通過胰島素治療而empagliflozin:協議為HyperCarD2隨機交叉試驗

條文本

菜單條
心血管藥物
協議
調查的角色高血糖症、高和高遊離脂肪酸在2型糖尿病患者心髒功能通過胰島素治療而empagliflozin:協議為HyperCarD2隨機交叉試驗
  1. Roopameera Thirumathyam1,
  2. 埃裏克·阿恩裏2,
  3. 延斯•彼得•戈艾滋3,
  4. Mogens風閣4,
  5. Gerrit Van大廳3,5,
  6. Ulrik Dixen6,
  7. Juul Jens霍爾斯特7,8,
  8. Sten Madsbad1,
  9. 尼爾斯·Vejlstrup9,
  10. 每個廁所馬德森10,
  11. 尼爾斯·Bruun Jørgensen1
  1. 1內分泌係,Hvidovre醫院,Hvidovre、丹麥
  2. 2營養、鍛煉和運動,部分分子生理學、理學院,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  3. 3臨床生物化學部門,Rigshospitalet,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  4. 4臨床生物化學部門,Hvidovre醫院,Hvidovre、丹麥
  5. 5臨床代謝組學的核心設備,臨床生物化學,Rigshospitalet,哥本哈根、丹麥
  6. 6心內科,Hvidovre大學醫院,Hvidovre、丹麥
  7. 7生物醫學科學,健康科學學院,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  8. 8NovoNordisk基礎代謝研究中心,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  9. 9心內科,Rigshospitalet,哥本哈根、丹麥
  10. 10心內科,Herlev醫院,Herlev、丹麥
  1. 對應到尼爾斯博士Bruun Jørgensen;nils.bruun.joergensen在{}regionh.dk

文摘

介紹2型糖尿病(T2D)的特點是血糖升高,遊離脂肪酸(FFA)和胰島素濃度,這代謝輪廓與糖尿病心肌病,舒張功能不全在第一,增加心血管疾病(CVD)的風險。心髒代謝轉向葡萄糖利用率一直建議改善心血管功能和心血管疾病的風險,但胰島素治療會增加整體葡萄糖氧化,降低脂質氧化,而不降低心血管疾病的風險,而FFA SGLT2抑製劑(SGLT2i)增加,酮體濃度和脂質氧化,同時減少胰島素濃度和心血管疾病的危險。本研究的目的是闡明不同代謝獲得的重要性與SGLT2i與胰島素治療期間患者的心肌功能T2D。

方法和分析隨機交叉研究,20 T2D患者和身體質量指數> 28公斤/米2收到25 mg empagliflozin每日兩次或一組胰島素每天前5周後跟一個交叉其餘治療前三星期的衝刷。胰島素治療是滴定實現類似的血糖控製與empagliflozin一樣。在這些隨機胰島素首先,glycaemia在最初empagliflozin磨合過程之前隨機葡萄糖作為目標。代謝和心髒評估執行之前和在每個治療周期。

主要終點是改變(treatment-washout)左心室充盈率峰值,為評估心髒MRI有或沒有嚴重降低等離子體與acipimox遠期運費協議。二、探究的端點左心房被動排空分數的變化,左心室射血分數,中央血容量和代謝參數。

道德和傳播這項研究是丹麥藥品批準的機構(引用nr。: 2017061587),丹麥數據保護機構(引用nr。:啊- 2017 - 093)和首都地區倫理委員會(引用nr: h - 17018846)。審判將依照ICH-GCP指南和赫爾辛基宣言和所有參與者將提供口頭和書麵知情同意。我們的結果,不管結果,將發表在相關科學期刊,我們還將尋求通過在科學會議上演講傳播的結果。

試驗注冊號碼EudraCT: 2017 - 002101。

  • 冠心病
  • 缺血性心髒病
  • 心肌梗死
  • 糖尿病腎病與血管疾病
  • 糖尿病和內分泌學
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 054100

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    本研究的優點和局限性

    • 與一組胰島素,相反empagliflozin代謝影響,提供了一個強大的基礎檢測代謝對心髒功能的影響。

    • 重複心髒MRI在枯竭的血漿遊離脂肪酸(遠期運費協議)治療期間與acipimox和褪色允許個人角色的解剖高血糖症,高和高遠期運費協議在2型糖尿病心髒功能(T2D)。

    • 交叉設計容易輟學,但提供了更大的統計力量。

    • 代謝變化對心髒功能的影響僅限於5周幹預期間,不包括影響引起的長期治療。

    介紹

    2型糖尿病(T2D)的特點是高血糖症,高,增加遊離脂肪酸(遠期運費協議)和受損組織葡萄糖攝取和氧化。1T2D心血管發病率增加,更特異表達的代謝狀態,心血管疾病的風險就越大。2 - 5T2D發展當胰島素分泌再也不能彌補環境胰島素抵抗,因此以前的治療集中在增加胰島素信號通過外源性胰島素政府刺激內源性胰島素分泌或提高胰島素敏感性。1

    糖尿病心肌病(DCM)是一種“沉默”的早期並發症T2D,獨立於高血壓和/或冠心病。它的特點是左心室(LV)肥大和舒張功能不全6 7並已與T2D的增加心血管疾病的風險。8擴張型心肌病可能準確地描述通過測量左心室充盈率峰值(LVPFR)和左心室射血分數(LVEF)使用MRI (CMR)。9日10心髒舒張和收縮都是能源需要的能量可用性的變化過程和敏感。11日12有趣的是,患者的心髒代謝T2D改變,更多的取決於脂質氧化和減少對葡萄糖氧化與非糖尿病控製。13日14它一直辯稱,葡萄糖氧化是一種更好的能源對心髒脂質氧化,尤其是在壓力,如心肌缺血,因此收益率更三磷酸腺苷單位氧氣。15然而,操縱心髒代謝對葡萄糖氧化,通過管理glucose-insulin(鉀)注入患者的高血糖症和心肌梗死未遂,但並未改善糖尿病患者和非糖尿病患者的生存。16日至18日在重症監護室的病人,嚴格的血糖控製使用胰島素與死亡率增加有關,19T2D患者和心血管疾病(CVD)的風險增加,強化血糖控製並沒有降低心血管疾病風險與傳統血糖控製20和協議的研究,其中涉及積極胰島素治療導致超額死亡率。24因此,胰島素治療並不妨礙患者的心血管事件等發生時T2D和改善預後。24

    SGLT2抑製(SGLT2i),另一方麵,是一個新的T2D的治療原則,已被證明有效的衰減心肌梗死的風險,心力衰竭惡化、心血管死亡率和T2D患者全因死亡率。25日- 27日

    SGLT2i葡萄糖增加腎排泄從而降低血漿葡萄糖(PG)和胰島素水平和增加胰高血糖素釋放,脂類分解和酮生成。28 29此外,組織葡萄糖攝取和氧化是減少和肝葡萄糖生產增加。30.確切的心血管SGLT2i機製尚未清楚,但提出了相關改善血液動力學,31日抑製心肌鈉+/小時+交換32 33或減少炎症活動。34 35

    早期的和有趣的假說提出,心髒代謝的變化可能是負責SGLT2i的保護作用。降低血糖和胰島素濃度,持續的hyperketonaemia和遠期運費協議升高,造成SGLT2i治療,導致降低葡萄糖的吸收,提高酮體吸收和氧化和心中不變的遠期運費協議,而總體脂質氧化是增加。28日36這種改變能量代謝可能迅速改善心肌功能,特別是在心肌壓力。37-40SGLT2i-induced心肌燃料開關從葡萄糖、脂肪酸和酮體已經建議改善不良心髒重塑和心髒衰竭在非糖尿病豬模型,41,值得注意的是消除遠期運費協議的可用性胰島素抵抗的心會導致心髒功能障礙在齧齒動物和人類,這表明脂質代謝在心髒功能的重要作用。使心血管端點與SGLT2抑製劑試驗表明效果治療開始後的幾周內,與代謝治療的影響。25 28

    完全,SGLT2抑製劑“放大”的一些組件dysmetabolic T2D簡介和作品相反的胰島素的代謝影響。這就提出了一個問題:如何在患者心功能T2D取決於脂質和葡萄糖氧化在靜息狀態和壓力,以及如何增加或降低血糖,遠期運費協議、酮體和胰島素濃度影響心髒功能。

    客觀的

    本研究的主要目的是評估患者的心肌功能T2D心血管事件的風險和高使用先進CMR掃描期間休息,變時性的下壓力和消耗的5周empagliflozin治療前後血漿遠期運費協議(FFA和酮體濃度高、脂質氧化和低胰島素濃度)和5周之前和之後的人類胰島素治療滴定收益率血糖控製類似於empagliflozin治療期(FFA和酮體濃度低、高胰島素濃度和葡萄糖氧化)。

    假設

    我們假設,高和高血糖症在T2D條件,影響心髒功能,而遠期運費協議的可用性和酮體和切換代謝對脂質氧化改善心髒舒張和收縮功能。因此,我們期望降低獨立PG胰島素,並增加脂肪酸濃度,脂質氧化和酮體可用性與empagliflozin治療,改善患者的心肌功能T2D,耗盡等離子體的遠期運費協議empagliflozin治療期間會影響心髒功能。

    方法和分析

    設計

    comparator-controlled,這是一個提供前瞻性,研究者發起的非盲、手臂交叉、人類研究對象隨機3 - 5塊的中性魚精蛋白Hagedorn(一)胰島素每日兩次或empagliflozin治療(25毫克每日一次)5±1周,其次是3±1周衝刷和交叉的治療5±1周(圖1)。前7周隨機,但夾雜物後,病人接受2周的計劃既存的衝刷antiglycaemic治療(二甲雙胍除外),2周的empagliflozin試車(用於血糖的治療目標和滴定參與者隨機胰島素首先,見下文)其次是3周的衝刷。試車和治療期間,參與者每天兩次測量血糖(空腹和晚餐前)和在褪色病人測量空腹血糖。

    Study outline. included patients undergo a 7-week programme of washout of pre-existing antiglycemic treatment (except metformin) and run-in of empagliflozin. Hereafter, they are randomised to treatment for 5±1 weeks, followed by 3±1 weeks washout and crossover to 5±1 weeks treatment with the remaining study drug. Tests performed at each visit are summarised in tables 3 and 4. *See table 2 for screening procedure. **See tables 3 and 4 for visit overview. NPH, Neutral Protamine Hagedorn.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究大綱。包括病人經過七周計劃既存的衝刷antiglycemic empagliflozin治療(二甲雙胍除外)和試車。此後,他們隨機治療5±1周,其次是3±1周衝刷和交叉5±1周剩下的研究藥物進行治療。測試執行每一次訪問太陽係時,列於表3和圖4。*針對篩選過程見表2。* *見表3和圖4為訪問概述。一、中性魚精蛋白Hagedorn。

    篩選後訪問(V0)有四個研究訪問(V1-4)然後就和在每個治療周期。每天訪問包括三個研究天代謝研究(滿足)和CMR研究兩天。執行隨機在V1代謝研究後的一天。

    參與者

    20受試者年齡超過18歲診斷出患有T2D,體重指數≥28公斤/米2糖化血紅蛋白≤9%,空腹c肽> 500 pmol / L和不變antiglycaemic治療12周檢查之前,誰是在心血管疾病的風險,有資格獲得這項研究。高CVD風險從EMPA-REG修改協議。46包容、排斥和退出標準中列出箱1。

    箱1

    合格標準

    入選標準

    • 年齡≥18年

    • 體重指數≥28公斤/米2

    • 糖化血紅蛋白≤9%(在飲食或二甲雙胍治療隻有≤10%)

    • 禁食c -肽≥500 pmol / L

    • 包含前不變血糖治療3個月

    • 高心血管風險是下列之一:

      • 以前的心肌梗塞、中風或外周動脈疾病知情同意前2個多月

      • 多支冠狀動脈疾病(CAD)的證據,但沒有心肌梗塞之前,如果狹窄50%以上存在,如果revascularised(冠狀動脈旁路移植術(CABG)和經皮冠狀動脈介入(PCI))超過2個月前或者一個容器是vascularised,另50%狹窄

      • 單船CAD事先心肌梗死如果狹窄50%以上存在,不是局部貧血revascularised和積極的壓力測試

    排除標準

    • 胰島素治療3個月內從知情同意

    • 1型糖尿病

    • 精神障礙或精神發育遲滯

    • 藥物或酒精濫用在3個月內從知情同意

    • 可憐的合規

    • 貧血(血紅蛋白< 103.1 g / L)或其他血液惡液質引起溶血或不穩定的紅細胞

    • 肝髒疾病的跡象(丙氨酸轉移酶或堿性磷酸酶升高超過正常上限的3倍)

    • 受損的腎功能(估計腎小球濾過率< 45 mL / min / 1.73米2)

    • 典型藥物治療3個月內從知情同意

    • 全身性類固醇治療6周內知情同意

    • 任何不受控製的內分泌紊亂,除了2型糖尿病

    • 減肥手術或其他胃腸道環境可能會影響腸胃吸收

    • 消化性ulcer-verified內窺鏡

    • 任何形式的3個月內手術知情同意

    • 急性心肌梗塞、中風或外周動脈疾病之日起2個月內,知情同意

    • 持續的或永久性心房纖顫

    無法進行實驗過程包括心髒MRI掃描的排除標準:

    • 植入型心律轉複除顫器和起搏器

    • 鐵磁剪輯

    • 幽閉恐怖症

    禁忌胃長寧注入:

    • 已知的尖角青光眼嚴重的前列腺增生

    • 心動過速(靜止人力資源> 100)

    • 已知的膀胱無力

    • 心功能不全或非先天性幽門stenosis-verified內窺鏡

    • 知道胃輕癱

    腺苷禁忌症:

    • 第二或第三度房室傳導阻滯

    • 嚴重低血壓(≤血壓90/50毫米汞柱)

    • 長QT綜合征

    • 不穩定心絞痛

    • 失代償性心力衰竭

    • 竇房結功能障礙

    • 慢性阻塞性肺疾病或哮喘bronchiale(在一秒鍾用力呼氣量≤50%的預期)

    • 過敏對任何藥物或診斷中使用的協議(胰島素,empagliflozin acipimox,胃長寧、腺苷、釓對比劑)

    • 任何條件,在研究者的意見,可能危及安全或遵守協議。

    退出標準

    • 受試者可能退出這項研究沒有任何通知或原因

    • 懷孕在實驗中發現的

    • 不可接受的反應或不良反應與計劃相關的實驗,包括嚴重的衝刷時期血糖失調

    招聘

    參與者招募的內分泌學和Hvidovre醫院的心髒病學和被審核實驗室結果和病人的文件。潛在參與者將通過招聘信聯係,他們告知參與科研項目的機會。我們也將為參與者在當地報紙上做廣告和互聯網以及社交媒體(例如,www.forsøgsperson.dk;www.sundhed.dk和www.facebook.com)。

    結果

    主要結果是心肌舒張功能的變化。這個被選中,是因為首先,心髒舒張期是一個高度能源要求的過程,11日12第二,因為舒張功能不全(有或沒有LV肥大)是著名的DCM的早期表現。47因此,如果整體能量代謝的變化是影響T2D患者的心髒功能,很可能最早發生在心髒舒張期。舒張期心髒功能可以準確地評估使用CMR通過測量LVPFR LAPEF。48我們的主要結果測量是改變(LVPFR治療-LVPFR衝刷)LVPFR(ΔLVPFR)。列出所有端點表1。

    把這個表:
    表1

    端點

    隨機和幹預

    參與者被隨機的彩票連續治療3 - 5塊與皮下一組胰島素(Insulatard)每天兩次或口服empagliflozin (Jardiance) 25毫克每天一次。所有病人將接受治療期間,審判。執行隨機在V1。發起一組胰島素的劑量0.2 IU /公斤體重/天,滴定每日電話(電話聯係,圖1)0.05 IU /公斤體重/天,直到平均血糖(BG)連續三天在±1更易/ L的個人血糖目標。在參與者隨機胰島素,血糖目標平均空腹和晚上葡萄糖濃度在第二周empagliflozin試車。對胰島素的病人隨機第二,血糖目標平均空腹和餐前的晚上BG值周3和4在第一次(empagliflozin)治療期。

    正如前麵所討論的那樣,胰島素和新陳代謝empagliflozin代表兩個對立的方法降低PG濃度。通過滴定胰島素治療與血糖控製與empagliflozin發現相同的參與者,結果是兩個截然不同的代謝表型:一個水平高,鎮壓的遠期運費協議(一組胰島素治療),和一個水平降低胰島素水平和增加的遠期運費協議(empagliflozin治療),但具有相同的血糖控製水平(圖2)。選擇一組胰島素更現代的人類胰島素類似物,因為它不是白蛋白結合,可以以一個普通胰島素測定。

    Metabolic profile of the two study drugs. Schematic representation of the metabolic changes expected with the two study drug treatments in a patient randomised to insulin first. Insulin treatment is characterised by low glucose, low free fatty acids (FFAs) and high insulin concentrations; empagliflozin treatment by low glucose, high FFAs and low insulin.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    這兩個研究藥物代謝的狀況。代謝變化的示意圖表示預期和兩個研究藥物治療病人隨機胰島素。胰島素治療的特點是低葡萄糖,低遊離脂肪酸(遠期運費協議)和高胰島素濃度;empagliflozin治療低葡萄糖,高遠期運費協議和低胰島素。

    安全注意事項

    衝刷時期,血糖濃度會增加研究的是一個獨立的點,但嚴重糖尿病特異表達的是一種排除標準,以確保參與者的安全。嚴重的高血糖症的風險降低在幾個方麵的研究:

    • 現有的二甲雙胍治療是貫穿整個研究背景antiglycaemic治療。

    • 禁食的BG的濃度超過13更易與L,病人要求研究人員聯係。

    • 電話聯係研究人員計劃在第二周衝刷期病人隨訪,詢問hyperglycaemic事件或其他不良事件。

    • 一旦最後一天(與acipimox CMR)衝刷的訪問(參觀1或3)完成後,antiglycaemic根據研究藥物治療高血糖症序列開始的時間降至最低。

    在空腹的情況下BG > 13更易/ L,病人將聯係的日常兩個額外的天。如果3天平均空腹BG > 13更易與L,觸發了一個額外的安全訪問,禁食PG的測量。如果L PG > 13更易與當天額外的訪問,然後患者退出研究,antihyperglycaemic治療開始。

    篩選訪問(V0)

    口頭和書麵知情同意後通過研究調查,篩選過程。病史記錄,檢測血液樣本和心電圖記錄血壓、脈搏和人體測量數據進行登記,和病人根據納入及排除標準篩選。超音波檢查發現一個標準執行,耗氧量(簽證官2)馬克思估計(表2)。

    把這個表:
    表2

    篩選過程

    研究訪問

    所有訪問包括三個研究代謝研究和兩天CMR天(天表3)。

    把這個表:
    表3

    訪問概述

    代謝研究天

    代謝研究部門進行的內分泌學、Hvidovre醫院,記錄每個研究藥物的代謝影響。

    參與者在一夜後第二天早晨見麵很快。人體測量數據、血壓、脈搏和心電圖記錄,和兩個導管,分別在手臂插入注入示蹤劑和重複畫arterialised血液樣本,分別。基線和安全血液樣本(表4),參與者清空膀胱和試驗藥物(V2, V4)和參與者的常見藥物管理喂飼小時。身體成分是由雙能x線吸收儀掃描。

    把這個表:
    表4

    血液樣本對代謝和心髒MRI (CMR)研究天包括

    基礎代謝

    啟動注入穩定的葡萄糖([6,62]葡萄糖)和甘油([1,1,2,3,3 - d5甘油)示蹤劑(T =−180分鍾)發起。血液采樣在−30到-15−2分鍾描述葡萄糖、脂肪和氨基酸代謝。病人清空膀胱,尿液是重量和樣品測定示蹤劑濃度和尿氮排泄,和五小時口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)發起的。

    5個小時OGTT

    病人吸入無水葡萄糖(72克)添加了[U-13C6]葡萄糖示蹤(3 g)溶解在250毫升的水超過5分鍾(T = 0分)。靜脈注射示蹤劑注入持續不變。血液采樣定期確定為5個小時的餐後血糖,血脂和氨基酸代謝(表3和4)。病人定期清空膀胱OGTT的在最後。尿氮排泄和示蹤劑/跟蹤采樣。

    脂肪和肌肉活檢:活檢獲得在基底(T =−60分鍾)和最大限度胰島素刺激(T = 60分鍾)狀態。肌肉活檢被認為是代表心肌細胞代謝狀態。總的來說,30分鍾通風罩間接量熱法(Vyaire Vyntus CPX)基底期間執行(活檢)t =−在t = 90分鍾和餐後60分鍾測定空腹和餐後能量消耗和呼吸商。

    運動試驗(50%簽證官2馬克斯)

    在T = 300分鍾,參與者行使60 W 4分鍾之後,工作量增加,直到耗氧量的50%估計簽證官2max。脈搏率與胸部安裝記錄脈搏監測和耗氧量與麵具裝間接量熱計。血液樣本描述葡萄糖,脂質和氨基酸代謝(表3和4)。30分鍾後,簽證官2馬克斯估計通過增加工作負載50 W直到脈搏率增加30。當脈衝穩定2分鍾,耗氧量和脈搏記錄,測試停止。簽證官2馬克斯是估計線性外推理論最大脈衝速率(220 -)。

    隨意吃飯測試

    SGLT2抑製與減重低於預測的尿能量損失。SGLT2抑製不改變靜息能量消耗或衝喂養的產熱的影響,表明能量攝入增加。28因此,隨意代謝研究的一天結束餐徹底混合組成的意大利牛肉麵(固定營養成分和能量)。病人被放置在一個安靜的角落,指示吃到飽。兩杯水(300毫升)被允許吃飯。這頓飯是重服務之前和之後,隨意一餐攝入定義為不同。整整一天,病人要求分數他們饑餓,飽腹感和飽腹感的感覺視覺模擬尺度。49

    心髒評估

    CMR兩天執行在每個訪問(V1-V4)。此外,晝夜血壓和霍爾特監控執行。CMR在心內科開展Rigshospitalet,哥本哈根,而霍爾特監測和晝夜血壓監測執行的心髒病,Hvidovre醫院。

    參與者滿足早上空腹和藥物,包括臨床實驗的藥品(V2和V4)管理。人體測量數據記錄,和兩個靜脈導管插入一個肘前的和腺苷的側背手靜脈輸液,釓對比和胃長寧和血液采樣分別(表4)。超音波檢查發現前CMR,執行(表2)

    CMR在執行1.5特斯拉掃描儀(西門子等措施;西門子;埃朗根;德國)與患者仰臥時,使用一個18-channel心髒線圈連續心電圖門控。

    電影2-chamber, 3-chamber 4-chamber圖像,完成橫向和短軸電影堆棧覆蓋整個心髒。所有圖片得到呼吸結束時呼氣。

    心肌灌注圖像在休息和壓力得到基底,mid-ventricular和頂端心髒極震區水平。其他心肌灌注圖像獲得使用的靜脈丸釓對比(德國拜耳公司Gadovist) 0.075更易公斤體重。釓對比的時候進入的權利和左心室是準確地確定,這渡越時間gadovist乘以心輸出量是用來計算肺和中央(肺+心髒)血容量。

    心肌壓力灌注圖像獲得的靜脈注射劑量的0.075更易/公斤gadovist期間和10分鍾後靜脈注射腺苷(140µg /分鍾)管理最大4分鍾)。這是緊隨其後的是評估心髒功能在變時性的壓力,在短軸電影堆棧將再獲得的10分鍾後靜脈注射胃長寧管理局(4µg /公斤,馬克斯。400年µg作為丸)。這種方法已被證明unmasque亞臨床已經證明了舒張功能不全作為正常健康的老年人。48

    心髒核磁共振,acipimox

    CMR掃描將遵循同樣的步驟如上所述,但參與者被要求每天攝取250毫克acipimox兩次,4小時前和在掃描之前,確定心肌功能。這重複管理acipimox需要足夠的激素敏感脂肪酶活性抑製和等離子體遠期運費協議的損耗。50這已經被證明可以逐漸損害心髒功能,42並完成披露任何之間的耦合FFA可用性和心髒功能。

    CMR圖像分析

    使用Circle42執行(圓心血管成像,加拿大卡爾加裏,V.5.5.1)。卷卷,質量,LVEF和LVPFR由心內膜和心外膜輪廓的跟蹤舒張和收縮末期階段。排除在心肌乳頭肌。在本機和postcontrast T1-mappings、心內膜和心外膜邊界跟蹤,和平均細胞外卷(ECV)計算以外地區晚釓增強(LGE)病變。測定中的ECV LGE損傷,心肌不段教育法是排除在外。檢查灌注的心肌灌注掃描的缺陷。地區梗死,subendocardial灌注缺陷或dark-rim文物將被排除在外。盲法臨床資料,分析將由兩個CMR專家評審並完成。

    晝夜血壓和霍爾特監控

    研究天之間的每一次訪問期間,晝夜血壓記錄(ScottCare ABP 320年,克利夫蘭,俄亥俄州,美國)的24小時15分鍾間隔六點至22:00在夜間和60分鍾的間隔。心髒節律與霍爾特評估監控(RZ153C SCOTTCARE、色度、模型,克利夫蘭,俄亥俄州,美國)48小時。

    病人和公眾參與

    涉及任何病人。

    分析

    血液和組織樣本

    皮下脂肪和肌肉活檢:局部鎮痛應用前抽樣bergstrom插管。樣品立即在液態氮冷凍和儲存在−80°C。血液和尿液樣本:樣品旋轉、整除、儲存在-20°C (GLP-1肽yy,胰高血糖素)或-80°C為以後分析。床邊PG測量執行使用葡萄糖氧化酶法(YSI模型2300 STAT +;YSI,黃色的彈簧,美國俄亥俄州)。家裏進行血糖測量輪廓XT (Ascensia糖尿病護理控股AG)、巴塞爾瑞士)。安全血液和尿液樣本分析當天的臨床生物化學,Hvidovre醫院。

    統計方法

    樣本大小的計算

    措施時心肌功能是高度可再生的評估使用CMR, interstudy和群體變異係數在3% - -5%的範圍51-53

    使用相同的CMR協議作為禮物,Ahtarovski等發現92毫升/秒的平均差LVPFR之間健康的年輕(585±62毫升/秒)和健康老年人(493±55毫升/秒)。53我們假設患者T2D LVPFR相應健康的老年人,和我們假設empagliflozin治療改善LVPFR 30毫升/秒(ΔLVPFR = 30毫升/秒)從基線和胰島素治療並不能提高LVPFR(ΔLVPFR = 0毫升/秒)。

    保守,設置處理之間差異的SDΔLVPFR 30毫升/秒,20名患者將足夠數量來確定30毫升/ s區別這兩種治療方法的93%和雙邊顯著性水平為0.01,當評估數據與配對學生的學習任務。的輟學率為20%,電力仍然是可以接受的(83%,p = 0.01)。

    統計分析計劃

    分析了中小學端點假設沒有效果或治療期互動。這種假設是合理的,因為研究結果相似,沒有這樣的相互作用或影響的報告。54通常使用標準的描述性統計,提出了分布式數據和報告為正態分布(SD)和中位數(Q1;第三季度)為非正態分布數據。同樣,正態分布的比較數據完成對所有受試者使用成對的學生的學習任務,而Wilcoxon配對符號秩測試將使用非正態分布數據。

    時間表

    從2018年1月執行檢查。最後的耐心,最後一次訪問預計2021年下半年之後,這項研究將與丹麥藥品未注冊機構和首都地區市政倫理委員會在90天內。數據分析預計2022年冬季完成。不晚於12個月後取消注冊的研究中,將結果公開(www.clinicalregister.eu)。試驗注冊號碼:EudraCT: 2017 - 002101。

    道德和傳播

    進行的研究是根據GCP指南我E6 (R2)和赫爾辛基宣言和所有參與者將提供口頭和書麵知情同意。丹麥藥品批準的這項研究機構(引用id: 2017061587),首都地區倫理委員會(h - 17018846)和丹麥數據保護機構(啊- 2017 - 093)。我們的結果,不管結果,將發表在相關的科學期刊。此外,我們將尋求通過在科學會議上演講傳播的結果。將盡快出版科學可行。

    討論

    深刻而迅速的好處SGLT2i T2D的心血管風險的討論啟發新陳代謝和T2D患者心髒功能的重要性。37 39 55-57特別是,SGLT2抑製劑代謝影響,總的來說是相反的胰島素治療。因此,胰島素治療是增加組織葡萄糖攝取和利用,但抑製脂質動員和氧化以及降低酮的血漿濃度的身體。58SGLT2抑製劑增加脂質動員和氧化,提高等離子體酮體濃度,減少組織葡萄糖攝取。28 29治療低PG,但胰島素治療增加,而SGLT2i治療降低血漿胰島素濃度。這種新陳代謝的變化是否影響心髒功能,尚無定論,但強迫通過胰島素治療心髒葡萄糖攝取和利用提出了一些有利於他人損害心髒功能,45 59 - 62然而其他人則建議增加脂質和酮體氧化在T2D對正常心髒功能很重要。62年37 44研究SGLT2i治療和對心髒功能的影響開始顯現。在最近的一項研究中,42例T2D患者隨機到12周的empagliflozin 10毫克或安慰劑每天一次。SGLT2抑製了快速改善舒張期心髒功能與超聲心動圖評估。63年在安慰劑對照交叉設計,經過4周的empagliflozin治療T2D患者,心肌葡萄糖攝取減少和脂肪酸氧化的,但這並沒有顯著改變心肌耗氧量或心髒效率,也沒有任何心髒功能。36在瑞典的一項研究中,六周dapagliflozin治療顯示心髒脂肪酸吸收,不變的趨勢減少左心室最大體積,並降低LV耗氧量和外部工作與安慰劑相比,64年在唯一的研究發現,一個活躍的比較器,10毫克empagliflozin每天一次為期12周並沒有改變心髒脂質積累(以核磁共振譜),心髒功能或心髒代謝與sitagliptin每天50毫克。65年

    總之,現有的研究在人類顯示不同的結果關於心髒舒張功能的變化與小心髒代謝的變化。然而,大多數研究心髒SGLT2i安慰劑的效果相比,並沒有占特征EMPA-REG試驗的情況下,在antiglycaemic治療同時加劇了安慰劑組。25因此,研究心血管疾病風險的好處可能出現不利的代謝影響治療的安慰劑的手臂。在一項研究中一個活躍的比較器empagliflozin sitagliptin相比,不僅影響腸促胰島素係統也已不太特定的代謝效應。66年因此,到目前為止,我們的研究是最直接的一個追求代謝之間的耦合和心髒功能,通過選擇胰島素的比較器,包括急性FFA濃度的降低等離子體的影響心髒功能。

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    補充材料

    • 補充數據

      僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。

    腳注

    • 貢獻者RT進行這項研究,收集所有的數據,進行數據分析和cosubmit這項研究。耳朵導致了研究設計,設計的酮體和切片分析方案和執行這些分析。JPG pro-ANP和pro-BNP分析設計方案和執行這些分析。曼氏金融設計的多個代謝分析方案(甘油三酸酯、胰島素、遊離脂肪酸、尿酸、尿素氮)和執行這些分析。GVH three-tracer測量分析設計方案在這項研究中我們使用和執行這些分析。UD為這項研究提供了分析工具(霍爾特監視器和血壓監視器)。他表現的分析這些數據。JJH參與協議設計,設計多個代謝分析(GLP-1、胰高血糖素和PYY組)和執行這些數據的分析。SM是首席研究員,科普蘭一些分析工具的研究和貢獻。NV合作設計研究心髒MRI指南和貢獻分析工具(MRI掃描儀)。 PLM coplanned the study, codesigned the cardiac MRI guideline for the study and analysed the cardiac MRI data. NBJ coplanned the study, performd all data analyses with RT and cosubmit the study. All of the authors contributed with writing, revising and approving this manuscript.

    • 資金這項研究是由一個研究者發起的研究撥款勃林格殷格翰的發言。額外的資金來自於粗俗的l . f . Foghts喜歡Charlottenlund,丹麥。格蘭特數字不適用。

    • 相互競爭的利益SM和NBJ收到勃林格殷格翰集團研究資助和JJH是諾和諾德公司的顧問委員會。

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 補充材料此內容已由作者(年代)。尚未審查由BMJ出版集團有限公司(BMJ)和可能沒有被同行評議。任何意見或建議討論僅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和責任起源於BMJ概不負責任何依賴的內容。內容包括任何翻譯材料,BMJ並不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南,術語,藥物名稱和藥物劑量),和不負責任何錯誤或遺漏引起的翻譯和改編或否則。