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摘要
客觀的驗證係統性和吸入性糖皮質激素使用與灰質體積(GMV)和白質微觀結構變化相關的假設。
設計橫斷麵研究。
設置UK Biobank是一項前瞻性人群隊列研究，研究對象為2006年至2010年間在英國招募的成年人。
參與者在排除了神經、精神或內分泌病史以及使用精神藥物後，納入了222例全身糖皮質激素使用者、557例吸入性糖皮質激素使用者和24 106例具有T1和彌散MRI數據的對照組。
主要指標主要結果是糖皮質激素使用者和對照組之間22個容量和14個彌散成像參數的差異，采用調整潛在混雜因素的線性回歸分析確定。次要結果包括認知功能(6項測試)和情緒症狀(4個問題)。
結果與對照組相比，全身和吸入性糖皮質激素使用均與白質完整性降低相關(分數各向異性(FA)較低，平均擴散係數(MD)較高)，全身使用者的效應值更大(FA:調整後平均差異(AMD)=−3.7e-3, 95% CI=−6.4e-3至1.0e-3;MD: AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6 ~ 1.1e-5)高於吸入使用者(FA: AMD=−2.3e-3, 95% CI=−4.0e-3 ~−5.7e-4;MD: AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7 ~ 5.2e-6)。全身使用也與較大的尾狀GMV (AMD=178.7 mm)相關3.， 95% CI=82.2 - 275.0)，而吸入者杏仁核GMV較小(AMD=−23.9 mm)3.， 95% CI= - 41.5至- 6.2)。至於次要結果，與對照組相比，係統使用者在符號數字替換任務中表現更差(AMD=−0.17 SD, 95% CI=−0.34至−0.01)，並且報告了更多的抑鬱症狀(OR=1.76, 95% CI=1.25至2.43)、不感興趣(OR=1.84, 95% CI=1.29至2.56)、緊張/不安(OR=1.78, 95% CI=1.29至2.41)和疲勞/嗜睡(OR=1.90, 95% CI=1.45至2.50)。吸入者僅報告更多的疲勞/嗜睡(OR=1.35, 95% CI=1.14至1.60)。
結論全體性和吸入性糖皮質激素使用均與白質完整性降低和GMV變化有限相關。這種關聯可能有助於糖皮質激素藥物的神經精神副作用，特別是長期使用。
- 磁共振成像
- 焦慮性障礙
- 糖尿病和內分泌學
- 內科醫學
- beplay体育相关新闻
- 抑鬱症和情緒障礙
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。本研究使用的數據可通過向英國生物銀行申請獲得。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
據我們所知，這是迄今為止評估糖皮質激素使用與大腦結構之間關係的最大研究，也是首次調查吸入糖皮質激素使用者之間關係的研究。
采用相對嚴格的排除標準來限製觀察性隊列研究中可能出現的潛在混雜。
然而，本研究的橫斷麵性質排除了對因果關係的正式結論。
在英國生物庫中沒有藥物使用的劑量和持續時間，因此不可能對劑量依賴或持續時間依賴的關聯進行徹底的分析。
簡介
由於其免疫抑製特性，糖皮質激素是市場上最常用的處方藥之一，估計每年係統性使用糖皮質激素的流行率在0.5%至3%之間。1 - 5雖然有效，但全身和局部(特別是吸入)糖皮質激素都與許多潛在的嚴重代謝、心血管和肌肉骨骼副作用有關。6 - 9除了這些生理上的副作用，使用合成糖皮質激素還與神經精神症狀和障礙有關，包括抑鬱、躁狂、譫妄，甚至自殺(企圖)率增加了7倍。10 11此外，在解剖學層麵上，臨床前和臨床研究都顯示了糖皮質激素過度暴露對大腦的長期影響。在垂體瘤(庫欣病)引起的慢性內源性糖皮質激素過量的患者中，已經確定長期糖皮質激素過量與全腦萎縮有關12 - 18減少了大腦特定區域的皮質厚度和灰質體積。13 18-26其中一些影響甚至在十年的生化緩解後仍被檢測到。22日23日此外，一些小型研究表明，大腦特定區域的容量減少，包括海馬體和杏仁核，27-31在使用慢性和/或大劑量合成全身糖皮質激素的患者中。除了這些結構異常，對動物模型和庫欣病患者的幾項研究也表明，整個大腦的白質完整性普遍下降。32-36在人類中，使用擴散張量成像(DTI)進行了研究，顯示出全局下降的分數各向異性(FA)，這代表了水在大腦中擴散的方向性，是微觀結構結構的標誌，37平均擴散係數(MD)增加，32 - 35這代表了水向各個方向擴散的增加，並與炎症和水腫等疾病過程有關。37
然而，大多數研究糖皮質激素過度暴露對大腦結構影響的臨床研究都是在小範圍、精選的人群中進行的，這些人群由於庫欣病或全身使用糖皮質激素而患有慢性糖皮質激素過量。目前尚不清楚這些關聯是否也能在更廣泛的使用糖皮質激素(包括吸入糖皮質激素)的人群樣本中觀察到。因此，我們使用了來自英國生物銀行(UK Biobank)的數據，這是一項基於人群的大型隊列研究，以調查在人群水平上，是否可以檢測到全身或吸入糖皮質激素使用者與非使用者之間腦容量和白質微觀結構的差異。作為次要結果，我們還評估了認知和情緒功能的潛在差異。基於之前的文獻，我們假設糖皮質激素的使用與邊緣係統和海馬體中灰質體積的減少、整個大腦中FA的普遍減少和MD的增加以及認知和情緒結果較差有關。
方法
研究設計
英國生物樣本庫是一個大型的基於人群的前瞻性隊列，包括招募時年齡在40-69歲的50多萬參與者(2006年至2010年)。38
數據收集
數據在評估中心和在線隨訪中收集。本研究使用的數據包括人口統計學特征、健康和病史、腦成像、認知和情緒功能以及身體成分。在評估中心使用觸摸屏設備收集了人口特征、認知和情緒功能的數據。如果患者表示他們不想回答一個或多個關於這些特征的問題，我們將其標記為缺失。健康和病史數據，包括藥物使用，是通過觸摸屏設備和口頭訪談(自我報告數據)收集的，但也使用醫院事件統計(HES)。如英國生物庫文檔所述，在Tanita BC418MA體成分分析儀上使用體阻抗測量體成分。39下麵將更詳細地描述成像采集。
參與者
對於本研究中提出的分析，我們選擇了哪些參與者
在同一次成像訪問中同時獲得t1加權MRI和DTI數據。
根據自我報告數據或HES數據，沒有精神疾病史。然而，我們確實納入了與糖皮質激素使用最常見的精神疾病(焦慮、抑鬱、躁狂和譫妄)，這是基於以前的文獻。10因為我們不想根據糖皮質激素相關的潛在結果排除患者。
沒有使用精神藥物。
根據自我報告或HES數據，沒有任何神經係統疾病。
符合這些標準並在成像時使用口服或靜脈注射糖皮質激素的個體被納入全身糖皮質激素患者組(n=222)，符合這些標準並在成像時使用吸入糖皮質激素(但不使用全身糖皮質激素)的個體被納入吸入糖皮質激素組(n=557)。在使用全身性糖皮質激素的患者中，14例同時使用吸入性糖皮質激素。符合這些標準，但在任何時間點(影像學檢查前及期間)未使用全體性或吸入性糖皮質激素，且根據自我報告或HES數據沒有任何內分泌疾病的患者被納入對照組(n= 24106)。病人選擇的流程圖顯示在圖1,在線補充文件1提供了用於納入或排除標準的所有英國生物銀行領域代碼的列表。
參與者納入流程圖。DWI，擴散加權成像;GC,糖皮質激素。
圖像數據
我們的研究使用了由代表英國生物銀行開發和運行的圖像處理管道生成的圖像衍生表型(idp)。有關腦成像采集協議、成像處理和質量控製以及idp生成的詳細信息由英國生物銀行提供。40 41簡而言之，所有成像都是在標準的西門子Skyra 3特斯拉掃描儀上進行的，該掃描儀帶有標準的西門子32通道射頻接收器頭部線圈。在矢狀麵(體素1×1×1 mm;視場208×256×256矩陣)。t1加權數據使用FAST (FMRIB的自動分割工具)進行分割，42以獲得腦脊液、灰質和白質的體積，並在139個感興趣區域(roi)中生成灰質idp。使用FMRIB的集成配準和分割工具(FIRST)對皮層下結構進行建模。43在本研究中，計算了兩個半球上每個雙側結構的平均體積，並通過將所有小腦小葉的體積相加來計算總小腦體積。
采用標準Stejskal-Tanner脈衝序列對b值分別為1000和2000 s/mm的兩個擴散加權殼層進行擴散成像，獲得50個不同的擴散編碼方向2(體素2×2×2 mm;視場104×104×72矩陣)。b= 1000s /mm2數據輸入擴散張量成像(DTI)擬合工具(DTIFIT)，該工具創建了包括FA和MD在內的DTI輸出。然後使用TBSS(基於區域的空間統計)將這些輸出與標準空間白質骨架對齊。44並在約翰霍普金斯大學白質地圖集定義的48個標準空間麵具上進行平均。45在這項研究中，計算了兩個半球中每個感興趣的雙側結構的平均FA和MD。此外，通過平均每個人所有白質束的這些指標來計算全球FA和MD指標。灰質FA或MD在英國生物庫中不可用，因此不包括在全球FA和MD中。
認知和情緒數據
在評估中心，參與者還在觸摸屏上完成了一係列認知測試和問卷調查。為了這些分析，我們選擇了六項認知任務:反應時間(評估簡單的處理速度;表示為平均時間，以正確識別匹配項)，跟蹤A和B(以測試視覺注意力;表示為完成數字(A)或字母數字(B)路徑的持續時間)，流體智力(測試推理和解決問題的能力;表示為流動智力分數，這是13個問題的正確答案的數量)，符號數字替換(評估複雜的處理速度;表示為2分鍾內正確匹配的符號數字的數量，沒有最大值)，以及數字跨度(用於測試數字工作記憶;表示為正確記住的最大數字數，最多為12)。在流體智力、符號數字替換和數字跨度測試中，得分越高，認知表現越好，而在反應時間和做a和B的軌跡測試中，得分越高，認知表現越差。
此外，我們分析了四個心理健康問卷項目，這些項目專門詢問beplay体育相关新闻了參與者在過去2周內的情況，其中糖皮質激素使用者可能已經在使用糖皮質激素藥物。這些問題包括在過去兩周內出現抑鬱情緒、不感興趣、緊張/不安和疲勞/嗜睡的頻率，並使用分類答案選項(“從未”、“幾天”、“超過一半的日子”或“幾乎每天”)來回答。完整的調查問卷可通過以下途徑查詢:https://biobank.ndph.ox.ac.uk/ukb/ukb/docs/TouchscreenQuestionsMainFinal.pdf．
統計分析
人口統計學特征以均值和標準差或數量和百分比表示，並分別使用方差分析(ANOVA)或卡方檢驗在三組之間進行比較。
本研究的主要結果是糖皮質激素使用者和對照組在選定的roi(22個容量參數，14個擴散參數)中成像參數的差異，這些參數先前已被證明受到長期糖皮質激素暴露的影響(見在線補充文件2)．作為次要結果，評估了糖皮質激素使用者和對照組在認知和情緒結果方麵的潛在差異。
統計分析是在逐步的方法，這是可視化的圖2．對於成像和認知結果，采用多變量線性回歸模型。殘差正態性的假設采用分位數-分位數圖進行評估，組間方差的齊性使用Levene檢驗進行測試，並使用散點圖進行視覺評估。隨後，采用方差分析(ANOVA)評估係統性糖皮質激素使用者、吸入性糖皮質激素使用者和對照組之間的結局參數是否存在差異。為了考慮多重測試，使用Benjamini-Hochberg錯誤發現率(FDR)方法對p值進行調整，用於測試的比較數量(即，成像變量為36，認知變量為6)。對於FDR校正後p值<0.05的參數，采用事後Dunnett檢驗對全體性糖皮質激素使用者與對照組、吸入性糖皮質激素使用者與對照組進行兩兩比較。
逐步統計分析。方差分析;C、控製;FDR，錯誤發現率修正;我，吸入糖皮質激素使用者;n,數量;S，全身性糖皮質激素使用者。
對於成像參數的多變量線性模型，協變量包括年齡、性別、教育程度、頭部尺寸測量(從T1圖像到標準空間的體積縮放，對應於頭部尺寸的倒數)、頭部位置測量(頭部在掃描儀中的X位、Y位和Z位以及桌子位置)、評估中心和成像采集年份。這個選擇是基於英國生物銀行的推薦，46除了可能符合本研究混雜因素標準的變量之外。由於隻有不到1%的參與者的協變量值缺失，因此對這些主要結果的分析和所有後續分析進行了完整的案例分析。我們認為，非常有限的缺失協變量數據並不能證明伴隨歸算而來的內在不確定性。
對於認知結果，具有非正態分布殘差的變量(反應時間、試驗進行A、試驗進行B)使用對數變換進行歸一化。所有的認知結果都被轉換成更高的值表示更好的表現，然後轉換成Z分數。認知結果的線性模型根據年齡、性別和教育程度進行了調整。
由於情緒結果參數是分類的，因此使用了邏輯模型，並根據年齡、性別和教育程度進行了調整。根據症狀，報告出現頻率為“幾天”、“超過一半的日子”或“幾乎每天”的參與者被分組在一起，並與回答“從不”的參與者進行比較。進行似然比檢驗，以確定三組患者在過去2周內經曆精神健康投訴的比例是否不同。beplay体育相关新闻對於FDR校正後具有統計學顯著差異的參數(四組比較)，計算每個糖皮質激素使用者組與對照組在過去2周內經曆精神健康投訴的OR。beplay体育相关新闻與ORs相關的P值通過bonferroni校正進行多次測試。
糖皮質激素的使用與體重增加有關，特別是與體脂率增加有關，7據報道，它會影響腦容量和白質微結構。47因此，我們進行了中介分析，以測試糖皮質激素使用與腦容量和白質微觀結構之間的關聯是否由體脂率(通過體阻抗測量)介導。在本分析中，考慮了所有三個顯著不同的體積結果，以及兩個(顯著不同的)全局擴散成像參數。中介分析使用中介包進行，進行了1000次模擬，並包括與上述成像參數相同的協變量。
由於英國生物庫中藥物使用的劑量和持續時間未知，我們無法根據糖皮質激素使用的劑量或持續時間進行亞組分析。平均而言，吸入糖皮質激素會導致比口服或非腸道給藥糖皮質激素更低的全身糖皮質激素濃度，48吸入性糖皮質激素使用者可能代表了一組暴露於較低的全身濃度的患者，而不是使用全身糖皮質激素的患者，並且糖皮質激素對大腦參數的影響可能不太明顯。這可能表明糖皮質激素對大腦的劑量依賴效應。此外，為了評估我們是否能夠識別糖皮質激素使用與大腦參數之間潛在的持續時間依賴或累積劑量依賴的關聯，我們對糖皮質激素使用者的亞組進行了額外的分析，這些亞組報告在兩次不同的訪問中使用糖皮質激素(在影像學訪問前和包括影像學訪問之前)，因此可能代表了一組慢性或反複使用糖皮質激素的患者。由於該組參與者數量較少，預期會導致冪次較低，因此我們不僅對方差分析中具有統計學意義的參數進行了事後檢驗，而且對主分析中經過事後檢驗評估的參數進行了事後檢驗，因為這使我們能夠深入了解與主分析相比效應大小的差異。
最後，為了評估可能由數據質量差或處理問題導致的異常值是否影響成像或認知結果，重複分析，同時排除所有結果參數的異常值(每個研究組的每個結果)，定義為低於第一個四分位數或高於第三個四分位數的IQR大於1.5。對於認知參數，在數據轉換後去除異常值。此外，對所有具有影像學數據的參與者進行了所有結局參數的敏感性分析，不排除基於精神病學、神經學或內分泌史或藥物使用的因素。
所有統計分析和數據可視化均在R (V.4.1.1)中進行49使用包tidyverse (V.1.3.1)，50汽車(V.3.0-11),51emmeans (V.1.7.0;https://cran.r-project.org/package=emmeans)， lmtest (0.9-38)，52中介(V.4.5.0),53fauxnaif (V.0.6.1;https://cran.r-project.org/package=fauxnaif)， ggpubr (V.0.4.0;https://rpkgs.datanovia.com/ggpubr/)和牛場(V.1.1.1;https://cran.r-project.org/package=cowplot)．
患者和公眾參與
患者和公眾沒有直接參與本研究的設計或實施，因為我們使用了以前收集的數據。
結果
人口特征
共有222例患者使用全身糖皮質激素，557例患者使用吸入性糖皮質激素，24 106例對照組納入研究。如表1兩組在性別、受教育程度、是否吸煙等方麵無明顯差異，而全身性糖皮質激素組年齡略大於其他組(全身性糖皮質激素服用者平均年齡66.1±7.2歲;吸入糖皮質激素服用者63.3±7.5歲;對照組為63.5±7.5歲)，吸入糖皮質激素組的體重指數和體脂率(在線補充文件3.1)．
體積成像參數
根據方差分析(ANOVA)，在22個預定義的體積成像roi中，有15個在各組之間存在顯著差異(在線補充文件3.2)．然而，在事後測試中，沒有一個“全局容量”參數達到統計顯著性(表2，圖3，在線補充文件4)．關於“皮質下體積”，與對照組相比，全身糖皮質激素使用者的尾狀核更大(校正平均差值(AMD)=77.8 mm3.， 95% CI 24.5 ~ 131.1)。在吸入糖皮質激素使用者和對照組之間，皮質下體積(包括灰質和白質)沒有顯著差異。在“區域灰質體積”中，全身糖皮質激素使用者的尾狀核比對照組更大(AMD=178.7 mm)3.(95% CI 82.2 ~ 275.0)，吸入糖皮質激素使用者杏仁核中的灰質體積較小(AMD=−23.9 mm)3.， 95% CI−41.5至−6.2)。
條形圖顯示了全身性糖皮質激素(GC)患者(n=222)或吸入性糖皮質激素(n=557)，慢性全身性糖皮質激素使用者亞組(n=42)或慢性吸入性糖皮質激素使用者亞組(n=305)與對照組(n=24 106)所有成像參數的校正平均差異(95% CI)。與對照組比較顯著性水平:*p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001。AU，任意單位。
為了評估長期或反複糖皮質激素暴露是否與影像學參數的更大變化相關，對慢性全身糖皮質激素使用者(n=42)和慢性吸入性糖皮質激素使用者(n=305)進行了亞組分析在線補充文件5)．正如預期的那樣，隻有少數被調查的成像參數達到統計顯著性，這可能是由於與主要分析相比，較小的組規模導致的較低冪(在線補充文件3.3)．然而，在慢性全身糖皮質激素使用者中，整體體積顯示出與主要分析中相同的減少模式，尾狀核顯示皮層下體積增加較大，但灰質體積增加較小。對於長期吸入糖皮質激素使用者，模式與主要分析中的模式相似，在效應大小上沒有顯著差異(在線補充文件3.3，在線補充文件6和7)．
擴散成像參數
除一項外，所有擴散成像參數在各組間均有顯著差異。後期測試顯示，全身糖皮質激素使用與整體FA降低相關(AMD=−3.7e-3, 95% CI=−6.4e-3至1.0e-3)，並且在胼胝體體和膝處觀察到局部FA降低(表2，圖3，在線補充文件4)．同樣，吸入性糖皮質激素使用與整體FA降低相關(AMD=−2.3e-3, 95% CI=−4.0e-3至−5.7e-4)，胼胝體脾和海馬帶也顯示出較低的FA。對於大多數roi，吸入性糖皮質激素使用者的FA降低幅度小於全體性糖皮質激素使用者。
此外，與對照組(AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7至5.2e-6)相比，全身性糖皮質激素使用者(AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6至1.1e-5)和吸入性糖皮質激素使用者的總體MD更高。全身性糖皮質激素與胼胝體的體膝、海馬帶和鉤狀回的較高區域MD相關。吸入性糖皮質激素的使用與身體、胼胝體的膝關節和脾部、扣帶皮層的扣帶和海馬體的扣帶的MD增加顯著相關。同樣，與全身糖皮質激素使用者觀察到的關聯相比，大多數束的效應值相似或更小。
對於慢性糖皮質激素使用者，FA和MD結果的趨勢與所有roi的主要分析方向相同。在慢性係統性糖皮質激素使用者中，幾乎所有與整體和區域FA和MD的關聯都顯示出比主要分析中更大的效應量，盡管隻有整體FA和MD測量，以及胼胝體膝部FA和MD達到顯著性。然而，在長期吸入糖皮質激素使用者中，效應大小與主要分析中觀察到的沒有顯著差異(在線補充文件3.3，在線補充文件6和7)．
認知和情感結果
方差分析顯示各組在三個認知任務上的差異:劃線A、劃線B和符號替換(在線補充文件3.4)．事後測試顯示，與對照組相比，全身糖皮質激素使用者在符號數字替換任務中的表現明顯更差(AMD=−0.17 SD, 95% CI=−0.34至−0.01;表3)．在情緒結果方麵，各組之間在抑鬱症狀(p=0.0049)、無興趣(p=0.0049)、緊張/不安(p=0.0025)和疲勞/嗜睡(p=3.7e-7)的頻率上存在差異(在線補充文件3.5而且在線補充文件8)．使用logistic回歸分析進行兩兩比較發現，與對照組相比，全身糖皮質激素使用者經曆了更多的抑鬱症狀(OR=1.76, 95% CI=1.25至2.43)、無興趣(OR=1.84, 95% CI=1.29至2.56)、緊張/不安(OR=1.78, 95% CI=1.29至2.41)和疲勞/嗜睡(OR=1.90, 95% CI=1.45至2.50)。表4)，而吸入糖皮質激素使用者隻報告比對照組更疲勞/嗜睡(OR=1.35, 95% CI=1.14至1.60)。
對於長期服用者，在事後分析中，與對照組相比，係統性或吸入性糖皮質激素服用者的認知結果均無顯著差異。慢性全身糖皮質激素使用者的效應值甚至小於整個隊列，而三分之二的慢性吸入糖皮質激素使用者的效應值略大於整個隊列(在線補充文件3.6而且在線補充文件9)．同樣，情緒結果參數沒有顯著差異，除了疲勞/嗜睡，與對照組相比，吸入糖皮質激素服用者更常見。值得注意的是，大多數or低於主要分析(在線補充文件3.7而且在線補充文件10)．
敏感性分析
在第一次敏感性分析中，我們納入了先前因神經、精神或內分泌史或藥物使用而被排除的受試者。成像結果與主要分析結果相當，相似的roi顯示各組之間有顯著差異(在線補充文件3.8-3.10,在線補充文件11-15)，盡管在主要分析中糖皮質激素使用者和對照組之間的擴散參數差異比未選擇組更明顯。認知和情感結果也是如此。
對於第二次敏感性分析，排除了成像和認知結果的異常值(大多數參數<3%)(在線補充文件3.11-3.14而且在線補充文件16和17)，除了少數區域在主要分析中表現出趨勢，並在排除異常值(皮質下伏隔體積、島狀灰質體積和胼胝體脾的MD)後達到顯著性外，其餘成像結果均得出相同結論;都是係統性糖皮質激素使用者)。在認知結果方麵，排除異常值不僅導致符號數字替換測試得分顯著降低，而且係統性糖皮質激素使用者的trail making B測試得分也顯著降低。
中介分析
為了評估總體脂率是否可能介導糖皮質激素使用與腦容量和白質微結構之間的關係，進行了中介分析。由於所調查的成像結果均未發現體脂率的顯著中介作用(在線補充文件3.15)，表明觀察到的關聯與體脂無關。
討論
這項研究表明，在英國生物庫的大型基於人群的隊列中，不僅使用全身糖皮質激素，而且使用吸入性糖皮質激素與幾個腦成像參數的變化相關。最值得注意的是，先前報道的糖皮質激素對白質微觀結構的影響32在這一人群中也被檢測到，因此可能在糖皮質激素使用者中廣泛存在。在長期使用糖皮質激素的人群中進行的亞組分析表明，糖皮質激素對白質微結構的影響存在潛在的劑量依賴或持續時間依賴，吸入性糖皮質激素服用者的效應值最小，全體性糖皮質激素服用者的效應值較大，而慢性全體性糖皮質激素服用者的效應值最大。雖然尚不清楚觀察到的效應大小是否對整個糖皮質激素使用者的臨床後果，但考慮到合成糖皮質激素常見的神經精神副作用，這些發現是顯著的，並且觀察到的變化可能在那些遭受這些副作用的患者中發揮作用。
在上下文中的發現
先前對因庫欣病而暴露於高水平內源性糖皮質激素或高劑量合成係統性糖皮質激素的人群的研究表明，糖皮質激素過度暴露與全局性腦萎縮和皮質變薄以及特定大腦區域的體積變化有關。例如，在海馬體中觀察到灰質體積的減少，14 24 25 27 30 31 54杏仁核,18 28 55扣帶皮層,13 22 23腦島,13尾狀19和小腦,17 25 26它們都與認知過程和情緒調節有關。56 - 61然而，並非所有研究的結果都是一致的，部分原因可能是患者群體之間的差異(例如，糖皮質激素暴露的持續時間和類型)，研究的樣本量小，以及使用的分析方法不同，一些研究隻關注一個特定的大腦區域，而另一些研究則進行全腦分析。總的來說，研究主要集中在結構成像方麵，特別是對灰質體積的研究，而擴散成像僅在庫欣病患者中進行了少數研究。32 - 35
這項研究不僅對全身糖皮質激素使用者的腦容量和白質微觀結構進行了研究，還對吸入糖皮質激素使用者進行了研究，這些人也有神經精神方麵的副作用。62在白質完整性方麵觀察到最顯著和一致的關聯，因為全身和吸入糖皮質激素的使用都與FA的廣泛降低和MD的增加有關。盡管這些關聯僅為先前在庫欣患者中發現的效應量的10%左右，32這增加了越來越多的文獻，表明糖皮質激素對白質有重要的影響，而且像少突膠質細胞這樣的非神經元細胞對糖皮質激素非常敏感。動物研究表明，糖皮質激素暴露會抑製整個白質中少突膠質細胞祖細胞的增殖，63並誘導髓鞘堿性蛋白(一種少突膠質細胞標記物)的表達發生變化。64年36由於少突膠質細胞負責髓磷脂的產生，糖皮質激素誘導的少突膠質細胞變化可能是在使用糖皮質激素的患者中觀察到的白質微結構減少的原因。除了少突膠質細胞外，包括小膠質細胞和星形膠質細胞在內的其他神經膠質細胞也受到糖皮質激素的影響，有多份報告顯示，小膠質細胞和星形膠質細胞對糖皮質激素的反應降低了細胞活力、增殖和免疫反應性。65 - 68
雖然我們觀察到糖皮質激素使用者的整體和區域腦容量的一些模式，但其中大多數沒有達到顯著性。令人驚訝的是，盡管患者和對照組的總體糖皮質激素量沒有顯著差異，但全體性糖皮質激素使用者(量減少)和吸入性糖皮質激素使用者(量增加)所有區域的變化方向都不同。我們確實觀察到吸入性糖皮質激素的使用與杏仁核灰質體積的減少之間存在顯著相關性，並且係統性糖皮質激素的使用與尾狀核總灰質體積的增加有關。以前曾報道過慢性全身糖皮質激素使用者的杏仁核體積減少。18 28 55然而，尾狀核體積的增加與之前的兩項研究形成對比，這兩項研究發現，庫欣病治療後的尾狀核體積比活動性疾病期間更大，19日20而另一項研究報告，與對照組相比，緩解患者的尾狀核體積增加，但活動性庫欣病患者與對照組相比沒有差異。21這些發現表明，皮質醇過量導致這些患者的尾狀核體積減少和/或尾狀核體積隨著皮質醇水平的正常化而增加。在目前基於人群的隊列研究中，糖皮質激素的使用與腦容量的適度關聯可能表明，白質完整性對糖皮質激素比灰質體積更敏感，並且需要更長或更高的糖皮質激素暴露來誘導容量變化。
很容易將這些發現與糖皮質激素(GR)和礦物皮質激素受體(MR)在大腦中的表達譜聯係起來。此前，我們的小組將GR和MR在幾個大腦區域的表達進行了關聯(數據來自Allen brain Atlas)。69到庫欣病引起的極度高皮質醇症中觀察到的腦容量變化。23我們隨後得出結論，盡管這些受體在大腦的關鍵區域如海馬體、前扣帶皮層和杏仁核中有高表達，但受體表達譜與受高皮質醇影響的大腦區域之間沒有明確的相關性。在這種情況下，受體表達似乎是必要的，但不是預測性的。有人可能會推測，一個區域是否受到糖皮質激素的影響可能更多地與對糖皮質激素有反應的特定細胞類型的密度有關，而不是受體本身的表達。也許少突膠質細胞的密度可能是決定不同大腦區域對糖皮質激素反應的重要因素，它越來越被認為是糖皮質激素反應性的。
潛在後果和影響
眾所周知，外源性糖皮質激素與神經精神方麵的副作用有關，不僅包括潛在的嚴重情緒障礙，如抑鬱和躁狂，還包括認知障礙，如注意力和記憶問題。10在這項研究中，糖皮質激素使用者報告了幾種精神健康疾病的更高頻率，而他們的認知表現沒有顯著差異，除了在符號數字替換任務中係統性糖皮質激素使用者的得分較低beplay体育相关新闻。值得注意的是，這項研究隻選擇了由英國生物銀行評估的幾個與情緒相關的參數，因為這些參數是唯一專門適用於前兩周的參數，在這兩周內糖皮質激素使用者可能已經在使用他們的藥物。理想情況下，應該對情緒的更多方麵進行評估，以更全麵地了解糖皮質激素使用者的心理功能。此外，觀察到的與情緒相關的影響可能不是由糖皮質激素使用本身引起的，但也可能與使用糖皮質激素的條件有關。例如，通常用糖皮質激素治療的自身免疫性和炎症性疾病，如類風濕關節炎和慢性阻塞性肺疾病，也與精神健康損害和生活質量下降有關。beplay体育相关新闻70 71
然而，認識到糖皮質激素可能影響大腦並引起神經精神症狀是很重要的，因為這些藥物被許多不同的醫學專業用於各種各樣的疾病，並且被相當大比例的人口使用。此外，進一步研究糖皮質激素神經精神副作用的潛在機製、可逆性和危險因素是必要的，理想情況下考慮糖皮質激素的劑量和持續時間，以及GR基因(NR3C1)中影響糖皮質激素敏感性的單核苷酸多態性(SNPs)。對於那些出現副作用的患者，還應研究替代治療方案。一個有希望的方向是開發選擇性GR調製器，因為這些調製器(理想情況下)隻激活所需細胞類型中的所需下遊信號通路，限製了潛在的副作用。72 73
優勢和局限性
據我們所知，這是迄今為止評估糖皮質激素使用與大腦結構之間關係的最大研究，也是首次調查吸入糖皮質激素使用者之間關係的研究。對於患者和對照組的選擇，我們采用了相對嚴格的排除標準，以限製觀察性隊列研究中可能出現的潛在混雜。雖然不是所有的神經疾病，特別是外周疾病，都可能對腦容量或白質微結構有明顯的影響，但英國生物銀行排除了患有這些疾病的參與者，以防止這些合並症的任何混淆。我們的敏感性分析表明，這些條件對結果沒有大的影響。然而，我們決定不排除有抑鬱、焦慮、躁狂或譫妄史的患者，因為這些是已知的糖皮質激素使用可能的後果，10我們不想根據糖皮質激素相關的潛在結果來排除患者。
另一種限製混雜的方法是調整相關混雜變量的回歸分析，包括人口統計學變量和與影像學檢查相關的變量(如評估中心、頭部在掃描儀中的位置)。對於體積參數和擴散參數，我們都使用了頭部尺寸作為協變量，因為之前的研究不僅發現了頭部尺寸與腦容量之間的關係，而且還發現了頭部尺寸與DTI參數之間的關係。74 75英國生物銀行也建議使用該變量作為協變量。46我們決定不將體重或身體成分作為協變量，因為眾所周知糖皮質激素會導致肥胖，7因此，這更有可能是因果途徑，而不是混淆因素。然而，我們的中介分析表明，體脂率並沒有中介所確定的關聯。然而，盡管對廣泛的潛在混雜因素進行了校正，但應注意不能排除殘留混雜的可能性。
此外，雖然糖皮質激素的使用和大腦變化之間的因果關係可能基於目前和以往的研究，但本研究的橫斷麵性質不允許對因果關係作出正式的結論。證明糖皮質激素對成像參數的劑量-反應效應將增加因果關係的可能性，但不幸的是，在英國生物樣本庫中沒有藥物使用的劑量和持續時間。因此，我們隻能通過對係統性糖皮質激素使用者、吸入性糖皮質激素使用者(代表暴露於較低係統性糖皮質激素濃度的組)和長期使用係統性或吸入性糖皮質激素的患者亞組(代表使用糖皮質激素時間較長、累積劑量較大的組)進行單獨分析來給出劑量-反應效應的指示。糖皮質激素使用和彌散成像參數之間的關聯效應值通常在慢性全身糖皮質激素組中最大，而在吸入糖皮質激素組中最小，這表明可能存在劑量依賴或持續時間依賴的效應，盡管小的慢性全身糖皮質激素組的預期功率較低，可能排除了大多數關聯達到顯著性。此外，雖然與使用全身糖皮質激素的主要組相比，慢性全身糖皮質激素使用者的關聯效應值估計更大，但在吸入糖皮質激素使用者中沒有觀察到這種差異。一個潛在的解釋可能是，吸入性糖皮質激素的使用時間通常比全身性糖皮質激素的使用時間長，這也反映在慢性使用者亞組中吸入性糖皮質激素使用者的高百分比(305/557,55%)，而慢性全身性糖皮質激素使用者的低百分比(42/ 22,19%)。
另一個限製是，由於英國生物銀行使用的藥物名稱，我們無法區分口服和靜脈注射糖皮質激素。因此，我們無法對這些組進行單獨的分析，並將他們作為係統性糖皮質激素使用者一起進行分析。此外，14名參與者同時使用吸入和全身糖皮質激素。由於這個組太小，無法進行有意義的單獨分析，這些參與者被納入了係統組。盡管同時使用不同的糖皮質激素可能與大腦中更深刻的變化有關，但我們並不認為這種關聯大於由於全身糖皮質激素劑量差異而可能存在的效應量差異。最後，糖皮質激素的使用可能存在一些季節性模式，這取決於適應症，我們無法在分析中進行調整。
結論
這項研究表明，係統性和吸入性糖皮質激素都與白質完整性明顯廣泛降低有關，這可能部分原因是在使用糖皮質激素的患者中觀察到的神經精神方麵的副作用。由於這些藥物被廣泛使用，在醫學專業中認識到這些聯係是必要的，對替代治療方案的研究是有必要的。
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。本研究使用的數據可通過向英國生物銀行申請獲得。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究是在英國生物銀行從國家衛生服務國家研究倫理服務獲得的倫理批準下進行的(參考11/NW/0382, 2011年6月17日)。本研究的數據來自英國生物銀行，申請號為59004。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
致謝
我們要感謝Roula Tsonaka博士關於統計分析的建議，以及Steven van der Werff博士對本研究的建議。
參考文獻
補充材料
腳注
貢獻者JMA和OCM有助於研究的概念。MvdM設計了這項研究，進行了分析，並撰寫了第一版手稿。OMD對統計分析做出了貢獻。所有作者都閱讀並評論了手稿，並批準了手稿的最終版本。MvdM和OCM是手稿的擔保人，對研究的工作和行為承擔全部責任，有權訪問數據，並控製發表的決定。通訊作者證明所列作者均符合作者身份標準，且沒有遺漏其他符合標準的作者。
資金英國生物銀行是由威康信托基金會、醫學研究委員會、衛生部、蘇格蘭政府和西北地區發展局建立的。它還得到了威爾士政府、英國心髒基金會、英國癌症研究中心和英國糖尿病協會的資助。對於本文中提出的分析，MvdM獲得了萊頓大學醫學中心的個人醫學博士/博士學位，JMA獲得了CONACyT(墨西哥國家科學和技術政府委員會)的支持。
免責聲明資助來源在研究進行、數據收集、分析、數據解釋和提交手稿的決定中沒有任何作用。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一披露表http://www.icmje.org/disclosure-of-interest/並宣布:MvdM獲得了萊頓大學醫學中心醫學博士/博士補助金的財政支持，JMA獲得了CONACyT(墨西哥國家科學和技術政府委員會)的財政支持，用於提交的工作;OCM獲得了Corcept Therapeutics的研究資助和酬金，以及Ipsen的演講費;沒有其他關係或活動似乎影響了所提交的工作。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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