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摘要
簡介卒中後推者綜合征(PS)患病率較高。PS患者需要更長的康複時間和更長的住院時間。對康複專業人員來說，PS的有效治療仍然是一個挑戰。重複經顱磁刺激(rTMS)是一種有效的腦卒中康複臨床指南推薦的無創神經調節技術。然而，rTMS對PS的作用尚未被研究。該研究旨在評估一項針對PS患者的特定rTMS方案在減少推動行為、增強運動恢複和改善行動能力方麵的有效性，並測試rTMS對PS患者的安全性。
和分析方法將進行一項隨機、患者和評估者的雙盲假對照試驗。34名符合條件的PS患者將被隨機分配接受rTMS或假rTMS，為期3周。主要評估結果是由伯克側向推進量表和反向推進量表測量的推動行為。次要結果是Fugl-Meyer評估量表(運動領域)和改良Rivermead運動指數測量的運動功能和運動能力，以及任何不良事件。評估將在基線和幹預後1周、2周和3周進行。數據分析采用重複測量方差分析，顯著性水平設為0.05。
道德和傳播該方案已於2022年3月23日獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準(2022-133)。試驗結果將發表在同行評議的期刊上。
試驗注冊號碼中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR2200058015)。
- 中風
- 康複醫學
- 神經學
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本研究的優勢與局限性
本試驗是首個探討重複經顱磁刺激(rTMS)治療腦卒中後推者綜合征(PS)的臨床療效和安全性的隨機對照臨床試驗。
假刺激的患者和評估者的盲法試驗可以減少偏倚，證實rTMS在治療PS中的作用。
1周、2周和3周終點測量的設計使我們能夠檢查rTMS治療PS的最佳治療時間。
本試驗存在未評估rTMS治療PS的長期療效的局限性。
簡介
推進綜合征(PS)或側向推進，是卒中後常見的損傷。1其特征是患者主動向偏癱側推，並表現出對身體被動矯正到垂直直立位的抵抗。2據報道，41%的中風患者出現PS。3.21%的PS患者在3個月後仍有強迫行為，運動恢複和功能能力明顯低於非強迫者。4雖然PS患者最終可以獲得與非推藥者相似的功能改善，但康複時間更長1和更多的補充護理後出院的住院康複環境4個5是必需的。這意味著衛生係統的保健負擔將增加。
文獻報道了各種治療PS的幹預措施，但其療效仍不確定。6現有的研究大多基於觀察報告，表明以有意識視覺反饋為主的幹預對PS患者是有益的。7 - 11假設PS是由垂直方向的視覺和姿勢感知之間的不匹配導致的，使用視覺反饋可能被認為是一種補償方法。6日11此外，這些訓練被應用為有意識的策略，這對於通常在自動無意識反饋係統下工作的姿勢控製是低效的。在對照試驗中，機器人或機器輔助的體感線索訓練比視覺反饋訓練的結果更好12 - 14或者一般的姿勢訓練。15然而，研究表明體感輸入在PS中所起的作用相對較小。16四項研究使用了經顱直流電刺激，這是一種應用在大腦皮層或乳突上的腦刺激，對改善姿勢有積極作用。17日然而，這些研究是基於觀察報告和非隨機對照試驗。基於腦刺激的PS治療方法需要進一步深入研究，作為一種直接調節輸入到負責自我中心姿勢參考係統的大腦中樞網絡的方法。
研究者對PS的腦刺激存在分歧，部分原因是神經解剖學不清楚。以往與PS相關的病變研究，從小尺寸和不匹配的樣本建立神經解剖學基礎的結果不一致。研討會最近的一項大樣本量的病例對照設計研究，匹配的對照組，以及複雜的多變量統計方法，使病變症狀映射確定了與PS最相關的特定大腦病變位置。作者發現，位於中央後回(Brodmann Area 2, BA 20)和Brodmann Area 40 (BA 40)的交彙處的下頂葉(IPL)是發生PS的關鍵神經解剖學決定因素。24在IPL上應用腦刺激可能是可行的，以改善PS患者的推行為。
重複經顱磁刺激(rTMS)是一種無創神經調節技術，利用電流通過感應線圈產生的高強度磁場來調節大腦皮層的興奮性。25rTMS已被應用於神經康複領域，用於治療多種神經係統疾病，並可增強功能恢複。26日27日目前的文獻集中於rTMS在腦卒中大部分臨床表現康複中的積極作用。28rTMS被認為可以改善與PS類似的忽視症狀，證據為IIb級，B級。29然而，目前還沒有rTMS治療PS的臨床試驗研究，如果在Babyar等人報道的潛在神經解剖機製的指導下應用rTMS可能對PS有效。24因此，我們將對患者和評估者進行盲法隨機對照試驗，為PS患者接受IPL rTMS與假rTMS的臨床療效和安全性提供初步證據。這項試驗的主要目的是檢查一個特定的rTMS方案，以減少推動行為的PS患者。次要目標是評估特定rTMS方案對PS患者在增強運動恢複和活動能力方麵的療效;確定rTMS應用的安全性。我們假設在IPL之上應用rTMS是一種有效且安全的方法，可以在短期內減少推者行為並改善PS患者的功能結果。
方法
試驗設計
本研究采用患者和評估者雙盲隨機對照臨床試驗，采用重複測量設計。本研究方案是根據介入試驗指南推薦的標準方案項目製定的。本研究的流程圖如圖所示圖1．在本試驗中，患者被隨機分配到rTMS組或偽rTMS組，旨在探索在完整IPL上應用抑製性rTMS對推行為、運動恢複和活動能力的療效。收集幹預前(T0)、幹預1周(T1)、幹預2周(T2)、幹預3周(T3)的結果數據。
研究流程圖。T0、基線評估;T1:幹預1周後;T2:幹預2周後;T3:幹預3周後。AEs,不良事件;BLS，伯克側向推進量表;FMA-m, Fugl-Meyer Assessment Scale-motor域;MRMI:修正的Rivermead流動指數;PS,推杆式綜合症; S-rTMS, sham repetitive transcranial magnetic stimulation group; SAEs, serious adverse events; SCP, Scale for Contraversive Pushing; T-rTMS, true repetitive transcranial magnetic stimulation group.
參與者
由一名獨立研究員(YG)於2022年3月26日至2022年12月31日，從中國四川大學華西醫院住院和門診康複醫學中心招募缺血性或出血性中風患者。患者符合本研究中列出的納入和排除標準即可參加本研究表1．將獲得所有參與者或護理人員的書麵知情同意。患者同意書的英文示例見在線補充文件1．在簽署同意書之前，潛在參與者或護理人員應被告知研究細節，包括程序、風險和收益、機密性和參與的自願性質。
樣本大小的計算
樣本量使用G*Power軟件V.3.1.9.2計算。兩組間采用獨立t檢驗伯克側推量表(BLS)變化評分比較的效應量為1.0，雙尾顯著性水平為0.05，統計力為80%。估計樣本量為34，每組17名參與者。
隨機分配，隱蔽分配和盲法
參與者將被隨機分配到rTMS組或偽rTMS組。隨機序列是通過使用每個大小為4的隨機排列塊來生成的。塊被指定為AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA, BAAB (A=rTMS和B=sham rTMS)。考慮到中風的類型可能是一個混雜因素，分層阻斷隨機30.平衡兩組的缺血性卒中或出血性卒中的數量，分別為缺血性卒中和出血性卒中患者產生兩個分配序列。由一位獨立研究者(LM)為缺血和出血患者隨機選擇替代塊組，生成兩組分配序列，每個序列至少有36名參與者。當參與者總數達到估計樣本量34人時，將停止招募參與者。分配順序生成後，研究者將其放入按順序編號密封的不透明信封中，並將其存放在上鎖的櫃子中。當一名符合條件的參與者被招募進入試驗時，治療師將聯係獨立研究員打開密封的信封，以確定該參與者的分配。
評估人員和患者對分組分配是不知情的。如發生嚴重不良事件(sae)或疑似意外嚴重不良反應，經與首席研究員(PI)協商後，解除患者致盲狀態。隨後，這些事件將報告給醫學倫理委員會。
幹預措施
中風後PS患者參加了這個隨機對照試驗，試驗組除了接受常規康複服務外，還將接受rTMS。在對照組中，假rTMS將與常規康複服務一起進行。幹預分配將由獨立研究員(研究組LH)進行。
rTMS組的患者將在完整的IPL中央後回(BA 2)和BA 40交界處接受rTMS治療。rTMS使用快速磁刺激器(中國武漢YIREUIDE)進行。8字形線圈以目標頭皮的切線為方向。由於尚未有針對PS的rTMS研究，因此參考了用於忽視的抑製性rTMS——連續θ波爆發刺激(cTBS)方案的參數。27日33節為期3周(15個工作日)的cTBS活動共進行15次，每次活動的詳細參數設置如下:
以非損傷性IPL為目標區，對應國際腦電圖10-20係統的CP3-CP4位點進行定位。
在神經肌電圖控製下，強度設定為對側第一背骨間肌靜息運動閾值(RMT)的80%。治療前將確定每位患者的RMT, RMT定義為在10次靜止試驗中至少有5次喚起運動誘發電位大於50 μV的最小刺激強度，直到最接近1%的刺激器輸出。
cTBS協議包括801個脈衝，以連續的267個突發序列交付。每個脈衝由三個30hz的脈衝組成，以6hz重複。因此，一列cTBS列車的持續時間為44秒。
每天每個會話應用8個間隔為30秒的cTBS協議。病人躺在基座上進行治療。
假rTMS組給予假刺激3周。假手術組治療參數與實驗組相同，不同之處在於線圈水平向後轉動，線圈背麵麵向患者頭部刺激點，患者在不接受刺激的情況下聽到刺激器聲音。
所有患者將根據成人中風康複指南接受常規康複方案。29通常的康複時間約為每天4小時，根據他們的損傷和恢複情況逐步進行鍛煉。通常的康複包括:(1)物理治療和職業治療，包括床和輪椅的移動、轉移、坐立、平衡、步態前和步態訓練以及日常生活活動的視覺反饋，(2)言語語言治療，(3)吞咽障礙治療，(4)認知康複。詳細的慣常康複計劃見在線補充文件2．
為參與者提供減少治療費用的激勵，使其遵守治療方案並完成3周的幹預。如參賽者選擇退出，他們會被要求提供退出的理由，並會被記錄下來。
結果測量
所有結果數據將由兩位獨立的研究人員(研究組的SY和QW)收集，他們對小組分配不知情，也不參與向參與者提供幹預措施。評估者具有10年以上的腦卒中康複工作經驗和使用結果測量方法的經驗，尤其是BLS和反向推推量表(SCP)。收集兩組的基線特征，如年齡、性別、腦卒中特征(持續時間、類型、病變側和病變位置)、用手習慣、BLS評分以及是否存在忽視或失語。隨機分組前將進行基線評估和幹預前評估(T0)。主要觀察指標是BLS和SCP，以評估推動行為。次要評價指標是Fugl-Meyer評估量表-運動域(FMA-m)和改良Rivermead運動指數(MRMI)，以評估運動功能和運動能力以及不良事件。為提高評分的可靠性，所有評估量表將由兩位獨立研究者共同管理。
伯克橫行規模
最近，BLS被推薦為評估PS的首選工具。34BLS是中風後側推傷的可靠和有效的評估方法，具有良好的臨床性能。35-37BLS是一種適合的替代廣泛使用的SCP隨訪患者推行為。它可能對站立和行走時輕微的推搡行為更敏感。36BLS采用17分順序量表，根據檢查人員在患者進行功能活動(翻滾、坐姿、站立、轉移和行走)時遇到的阻力來評估姿勢對齊。37每個項目的得分從0到3分(站立為0到4分)，並根據患者開始抗拒運動時的阻力嚴重程度或傾斜角度進行評分。治療師發現的阻力越大，得分越高。沒有側突骨折的患者得分範圍從0到17分不等。推者行為診斷的分界點為≥3分。38當改變值超過1點時，認為BLS顯著。13在文獻中沒有BLS最小臨床重要差異(minimum clinical important difference, MCID)的情況下，我們將采用最常見、描述最清楚的基線評分半標準差分布計算MCID (MCID=0.5×SD)。39
對比推的尺度
SCP具有最廣泛的臨床性能測試。35SCP的有效性已經建立，SCP的內部信度在每個子得分和總得分方麵都被報告為良好到優秀。量表的內部一致性非常高，子得分與總分的相關性也非常高。40SCP的結構效度通過與活動能力、功能和平衡得分的顯著中高相關性得到證明。41且與臨床診斷幾乎完全一致，各分類>為臨界值。41SCP包括三個組成部分，總分從0到6:(1)自發身體姿勢的對稱性(評分為0、0.25、0.75或1分)，(2)使用非麻痹肢體推離未受影響的身體一側(0、0.5或1分)和(3)對傾斜姿勢被動矯正的抵抗(0或1分)。42輕微的身體向內傾斜而不摔倒的為0.25分，嚴重的身體向內傾斜而不摔倒的為0.50分，嚴重的身體向內傾斜並向對側墜落的為1分。每個部件測試坐姿和站立姿勢，每個部件的最高得分為2分。SCP評分基線時的一半SD值設為MCID。
Fugl-Meyer評估量表-運動領域
FMA是一種設計合理、可行、高效的臨床檢查方法，已在腦卒中人群中得到廣泛應用。43FMA量表分為五個領域:運動功能、感覺功能、平衡、關節活動範圍和關節疼痛。運動領域是高度推薦作為臨床和研究工具，評估變化的運動損傷卒中後。43FMA-m包括測量肩部、肘部、前臂、手腕、手、臀部、膝蓋和腳踝的運動、協調和反射動作的項目。每一項都按3分順序進行評分(0=不能完成，1=部分完成，2=完全完成)。運動評分從0分(偏癱)到100分(正常運動表現)，分為上肢66分和下肢34分。
修正的Rivermead流動指數
MRMI是一種簡短、簡單的臨床常規活動能力測試。MRMI具有良好的測量特性，具有良好的內容效度、高響應性、足夠的預測效度、優異的測試重測信度、高的內部一致性和單維性。44MRMI由8個項目組成，包括翻身、從躺到坐、保持坐姿平衡、從坐到站、站、轉換、在室內行走和爬樓梯。MRMI評分範圍為0 ~ 40。評分是根據對患者在項目中的表現的直接觀察來分配的。
不良事件/ sae的評估和管理
安全性將作為不良事件(AEs)或sae報告。AEs/ sae的采集數據包括:開始日期、停止日期、描述、嚴重性和數量。研究人員有義務采取必要的措施來保護參與者的安全。經顱磁刺激已被證明是安全的，當應用於不同臨床和康複條件的中風患者時，具有良好的耐受性。28盡管如此，在接受rTMS手術之前，患者應該始終根據安全指南進行篩查45排除可能的禁忌症。如果試驗期間發生AEs/ sae，研究人員應立即采取以下適當的處理措施。如發生sae，調查人員應及時向倫理委員會報告。此外，研究者將記錄在病例報告表(CRF)中，並說明它們是否與幹預有關。如果治療被暫停，暫停的原因將在CRF中報告。有關AEs/ sae的數據將得到適當分析，並列入研究的最後報告。rTMS潛在的AEs/SAEs45以及AEs的估計頻率46列出如下:
一過性頭痛(常見，≥1%和<10%):一過性頭痛通常不需要任何治療。如病人要求，將給予止痛劑。
受刺激區域局部煩惱(非常常見，≥10%):很少需要暫停rTMS。如發現身體不適過度，活動將會暫停，直至不適症狀在2小時內消失。然後，如果患者同意，幹預將繼續進行。
暫時性聽力喪失(罕見，≥0.01%和<0.1%):在這種情況下，會議將暫停，直至24小時內不適消退。然後，如果患者同意，幹預將繼續進行。
癲癇危象(相當罕見，≤0.01%):它們可能發生在有癲癇發作史的易感個體。為將此風險降至最低，在急性期癲癇發作或診斷為癲癇的受試者將被排除在試驗之外(排除標準)。如果在rTMS治療過程中發生抽搐發作，盡管有上述注意事項，rTMS將立即停止治療，並按照醫院癲癇發作的標準方案進行治療。
數據管理和安全監控
所有基線數據和原始數據將在采集數據後立即以完整、準確和清晰的方式記錄在crf上。兩名評估員交叉檢查以確保數據的準確性和清潔度。將使用一個數據庫(Microsoft Excel電子表格)來管理數據。所有研究數據將在每月的最後一天錄入這個電子數據庫。數據的輸入和校對將由兩位獨立的研究員(研究組的QGuo和JY)進行，從而實現雙數據錄入和存儲。對於這個數據庫，數據將直接導入IBM SPSS V.25.0，以便於統計分析。
在注冊時，每個參與者將被分配一個唯一的研究編號，以便在整個研究過程中可以匿名跟蹤他們。隻有PI才能訪問可以將數據鏈接到單個參與者的標識符。同意書及數據收集表格將存放在研究中心的一個上鎖的櫃子裏。隻有通過PI才能訪問它們。
統計分析
分類變量用頻率和百分比表示。連續變量用均值和標準差表示。采用獨立t檢驗(連續變量)或χ比較組間患者的統計學特征和基線臨床特征2測試(用於分類變量)。連續數據的正態性將使用夏皮羅-威爾克檢驗進行檢驗。將使用雙向重複測量方差分析(ANOVA)來檢查在四個時間點上兩組之間的這些結果變量的交互影響。球度的Mauchly檢驗將被用來檢驗重複測量方差分析的球度假設。如果交互效應顯著，則采用Bonferroni校正法進行術後多重比較，以檢驗各組間不同時間點及各組間不同時間點的簡單效應。如果存在明顯或重要的基線差異，則在重複測量協方差分析中加入連續變量作為協變量。重複測量方差分析中加入分類變量作為自變量。所有分析將使用IBM SPSS Statistics for Windows V.25.0 (IBM公司)進行。根據綜合試驗報告標準聲明，我們所有的分析都將遵循意向治療原則。如果T1 ~ T3中有某個變量的缺失值，則缺失數據將替換為該變量在該特定組中的平均值。 The level of significance will be set at 0.05 for all analyses.
道德和傳播
倫理和試驗注冊
這項研究將按照《赫爾辛基宣言》進行。獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會(批準號:;2022年3月23日。該研究已在中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org.cn/searchprojen.aspx)， 2022年3月26日。
患者和公眾參與
患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
傳播計劃
rTMS對PS患者的療效和安全性的結果預計將於2022年12月公布。這些發現將於2023年提交並發表在國際同行評議期刊上。
討論
這項隨機對照試驗旨在檢查rTMS在減少腦卒中合並PS患者的推動行為、改善運動恢複和活動能力方麵的有效性。我們還將通過監測ae來研究rTMS治療PS的安全性。最後，該試驗可能為PS神經調節治療提供一個關鍵靶區- ipl。
PS是卒中後患者一般功能預後的一個強有力的陰性預測因子。對PS的有效治療仍然是一個挑戰。到目前為止，rTMS在回收PS中的作用還沒有被測試。研究表明，使用rTMS治療忽視是一種感知缺陷，27日31日47由半球間不平衡引起的。48 49Perennou等提示PS的一個主要組成部分是內隱的主動身體姿勢與感知的垂直對齊。50PS患者對直立姿勢的傾斜感知導致傾斜的身體姿勢和側方平衡的喪失。這種傾斜的垂直姿勢感知可能是半球間不平衡的結果。頂葉皮層是腦間和腦內前額-頂葉通路的一部分。因此，一個頂葉皮層的損傷會導致另一個頂葉皮層的抑製解除，從而導致後者的病理性過度激活。最近的研究表明，引起PS的皮質卒中主要局限於IPL。24IPL似乎在評估和整合體感覺、視覺和前庭輸入的通路中發揮著核心作用。這一皮層區域可能是重要的感知姿勢垂直和編製自我中心的參考係統。從臨床的角度來看，改善該區域的功能可能會改善PS的恢複，從而使患者在康複過程中專注於日常生活的再學習活動。根據目前對IPL的認識，可以推測通過rTMS調節IPL活性可能是治療PS的一種合理策略。
本研究的優勢與局限性
這個試驗有幾個優點。首先，這是第一個探索神經調節方法對卒中後PS患者療效的隨機對照臨床試驗，這可能為PS提供一種新的、更有效的治療策略。其次，選擇IPL作為神經調節的治療靶點，以探索PS的潛在結構和機製。2周和3周可以考察rTMS治療PS的最佳治療時間。第四，該試驗將為rTMS的未來研究提供刺激參數，為PS設計更有效的rTMS方案提供參考。對患者的推藥行為尚無客觀的測量方法。當一些患者出於安全考慮而被排除在外時，研究結果的泛化性可能會降低。目前還沒有隨訪研究rTMS對患者推行為恢複和一般功能恢複的長期影響。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
腳注
貢獻者所有作者都參與了研究設計，閱讀並批準最終稿。LM、RCCT和QGao參與了本研究的構思和設計。LM和YG起草了手稿。RCCT、QGuo、QGao對稿件進行了評審和修改。
資金本研究由四川省科技廳重點研究項目(2021YFS0069)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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