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  • 第八卷第一期
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婦產科
研究
懷孕期間食用益生菌牛奶的時間及其對子癇前期和早產發生率的影響:挪威的一項前瞻性觀察隊列研究
  1. Mahsa Nordqvist1，
  2. Bo家室2，3.，
  3. anne - lise滿身布倫特æter4，
  4. 羅尼Myhre5，
  5. 斯塔凡尼爾森6，
  6. Verena Sengpiel1
  1. 1婦產科，卡大學醫院，哥德堡、瑞典
  2. 2婦產科，哥德堡大學Sahlgrenska學院臨床科學研究所，哥德堡、瑞典
  3. 3.遺傳和生物信息係，健康數據和數字化領域，公共衛生研究所，奧斯陸、挪威
  4. 4環境暴露和流行病學係，感染控製、環境和衛生領域，挪威公共衛生研究所，奧斯陸、挪威
  5. 5遺傳和生物信息係，健康數據和數字化領域，挪威公共衛生研究所，奧斯陸、挪威
  6. 6數學科學，查爾默斯理工大學，哥德堡、瑞典
  1. 對應到Mahsa Nordqvist;mahsa.nordqvist在}{hotmail.com

摘要

目標研究孕前、孕早期或孕後期攝入益生菌奶的時間是否影響子癇前期和早產的關係。

設計基於人群的前瞻性隊列研究。

設置挪威，1999年到2008年。

參與者來自挪威母嬰隊列研究的70 149例單胎妊娠導致活產嬰兒(無慢性疾病，回答問卷，無前置胎盤/環紮/胎兒嚴重畸形，首次登記懷孕)。僅初產婦女(n= 37050)納入子癇前期分析。醫源性早產和自發性早產(孕22+0 ~ 36+6周)與自發性早產對照(孕39+0 ~ 40+6周)均納入早產分析，共34 458例。

主要結果測量根據在三個不同時期(懷孕前、懷孕早期和懷孕後期)攝入益生菌奶調整子癇前期和早產的OR。

結果在妊娠晚期(但不包括妊娠前或妊娠早期)攝入益生菌奶與較低的子癇前期風險顯著相關(調整後or: 0.80 (95% CI 0.68 ~ 0.94) p值:0.007)。在早期(但不是懷孕前或懷孕後期)攝入益生菌與較低的早產風險顯著相關(調整後的or: 0.79(0.64到0.97)p值:0.03)。

結論在這項觀察性研究中，我們發現懷孕期間喝益生菌奶的時間與不良妊娠結局子癇前期和早產的發生率之間存在關聯。如果未來的隨機對照試驗能夠建立益生菌攝入與降低子癇前期和早產風險之間的因果關係，那麼推薦使用益生菌將是減少這些不良妊娠結局的一項有前途的公共衛生措施。

  • 子癇前期
  • 早產
  • 益生菌攝入的時間
  • 挪威母嬰隊列研究
  • MoBa。

這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018021

來自Altmetric.com的統計

    本研究的優勢和局限性

    • 大樣本量和參與者來自城市和農村地區，不同年齡和社會經濟群體。

    • 鏈接到挪威醫療出生登記處。

    • 對自我選擇偏倚進行了調查，在8個選擇的暴露-結果相關性中未發現偏倚。

    • 問卷在分娩前填寫，避免與回顧性回答混淆。

    • 局限性包括自我報告的飲食數據，以及不能排除未經測量的混雜。

    背景

    子癇前期和早產是現代產科的兩大挑戰。子癇前期是一種多係統疾病，影響2%-8%的孕婦。1世界衛生組織將早產定義為妊娠37周之前的分娩，是圍產期死亡的主要原因，也是兒科發病率和殘疾的主要原因。2斯堪的納維亞地區的早產率為5.6%至6.4%，是世界上最低的地區之一。3.而在美國，這一比例高達9.6%。4

    母體炎症反應是這些情況的病理生理學的關鍵部分。5-16子癇前期的發病機製與凝血係統的激活和內皮細胞功能障礙有關。17據信，這種內皮功能障礙是更廣泛的母體炎症反應的一部分，在正常妊娠中存在，但在子癇前期被誇大。5炎症反應的增加似乎發揮了更大的作用，特別是在早期發病6 7和嚴重的8 - 10子癇前期。早產在臨床上分為自發性早產，包括早產和早產前胎膜破裂，以及醫源性早產。與子癇前期一樣，炎症反應增加似乎在自發性早產中起作用。這部分是由於微生物侵入羊膜腔導致先天免疫係統的激活和前列腺素的增加，導致宮內收縮和早產風險的增加。額外的炎症介質影響胎膜細胞外基質的降解，有助於導致胎膜早產破裂的過程。11 12 14 16

    現代產科尚未發展出可靠的方法來預防或治療這兩種情況。對子癇前期的醫療幹預仍然有限，18雖然預防性的阿司匹林治療可能很重要。19日20旨在預測和預防自發性早產的幹預措施也取得了有限的成功，盡管測量宮頸長度和預防性孕激素治療是有希望的。21日22

    越來越多的證據表明，母親的飲食影響妊娠結局，例如，以攝入大量蔬菜、水果和植物油為特征的飲食模式，與降低子癇前期和早產風險有關。23日益生菌被定義為“活微生物，當劑量足夠時，對宿主的健康有益”。27已有研究表明，口服益生菌有可能在陰道內繁殖28讓下生殖道的細菌群恢複正常。29益生菌可能對人胎盤滋養層細胞脂多糖炎症反應具有抗炎作用。30 31口服益生菌的抗炎作用也已在體內得到證實。32 33此前挪威母嬰隊列研究(MoBa)的兩項研究顯示，在懷孕前半段攝入含有益生菌的牛奶與降低子癇前期和自發性早產風險之間存在關聯。34 35由於妊娠期是快速發育和分化的時期，本研究的目的是專門調查在妊娠早期或晚期是否存在一定的時間窗口，益生菌暴露對這兩種不良妊娠結局的影響。

    方法

    人口與研究設計

    MoBa是挪威公共衛生研究所開展的一項基於人群的前瞻性妊娠隊列研究。36 37參與者是在1999年至2008年期間從挪威各地招募的。這些女性同意參與41%的妊娠。該隊列目前包括1.14 500名兒童、995 200名母親和7.75 200名父親。本研究基於2011年發布的有質量保證的數據文件的第6版。在招募時，每位MoBa參與者都獲得了知情同意。

    這些婦女在懷孕期間被要求回答三份問卷，分別是孕15周(問卷1 (Q1))、22周(問卷2 (Q2))和30周(問卷3 (Q3))。Q2是食物頻率問卷(FFQ)，而Q1和Q3是更一般的問卷，涵蓋健康、暴露、生活方式和其他背景因素。參與調查的婦女的記錄與挪威出生醫學登記處(MBRN)有聯係。38本研究基於MoBa Q1, Q3和MBRN的數據，與我們之前的研究相比，暴露數據來自Q2。34 35

    在MoBa中，98725名女性生下了活的單胎嬰兒。其中有91038人回答了Q1和Q3，有資格納入研究。排除患有慢性疾病或妊娠並發症(類風濕性關節炎、慢性腎病、慢性高血壓、慢性心髒病、1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、免疫抑製、癲癇、哮喘、前胎盤、環切、嚴重畸形)的婦女後，70 149例妊娠納入研究。（圖1)隻有在MoBa中首次登記懷孕的女性被包括在內。

    Flow chart showing selection of study participants from the Norwegian Mother and Child cohort study (MoBa).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    流程圖顯示從挪威母嬰隊列研究(MoBa)中選擇的研究參與者。

    曝光

    第一季度39和第三季度40包含關於兩種含有益生菌乳酸菌的不同乳製品的攝入量的問題，其中的攝入量以“每天杯/杯”來定義，具體為1杯=2杯，0.5升=4杯，1.5升=12杯。在第一季度，婦女被要求報告她們在懷孕前和懷孕期間直到問卷完成時的消費(平均在第17周左右)，而第三季度(回答在第30周左右)詢問了從第13周到回答問卷之前的消費。如果參與者填寫的數字大於零，並且沒有截止，則被定義為益生菌消費者。益生菌乳製品是A產品(Biola，所有類型，由Tine SA，奧斯陸生產)，含有嗜酸乳杆菌(LA-5)，乳雙歧杆菌(Bb12)，而且鼠李糖乳杆菌GG (LGG);和產品B (Cultura，所有類型，由奧斯陸Tine SA生產)，包含嗜酸乳杆菌(LA-5)而且雙歧杆菌lactis (Bb12)．在研究期間，這是挪威商店中唯一常見的益生菌食品。這些飲料中益生菌的含量是108益生菌/毫升根據製造商。我們沒有將益生菌補充劑的使用作為MoBa中膳食補充劑使用的詳細評估41顯示不到0.5%的女性報告使用了含有益生菌物質的補充劑。因此，膳食補充劑中益生菌的貢獻被認為可以忽略不計。第一季度報告的孕前消費定義為孕前消費，第一季度報告的妊娠期間消費定義為“妊娠早期”消費，第三季度報告的消費定義為“妊娠晚期”消費。

    結果

    主要結局是在MBRN中登記的當前妊娠的子癇前期和早產。MBRN數據包含懷孕和出生記錄的信息，並基於醫生或助產士在出生後填寫的表格。在與子癇前期相關的表格中，有五個選項可以勾選:溶血、肝酶升高和低血小板計數(helpp)綜合征;驚厥;早發先兆子癇(34周前診斷);輕度子癇前期和重度子癇前期。在這項研究中，如果符合上述任何一條，就可以診斷子癇前期。挪威的所有孕婦都得到免費的產前護理，包括每次檢查時測量血壓和尿液蛋白質分析。根據挪威婦產科學會，妊娠20周後，子癇前期的診斷標準是收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，並伴有蛋白尿≥0.3 g / 24小時或總蛋白/肌酐比>0.3(或至少有兩次尿量計≥+1)。重度子癇前期的定義是:血壓≥160/110，臨床體征有上腹痛、頭痛或其他腦性症狀，迅速發展的水腫、肺水腫、子癇，蛋白尿≥3 g/24小時，少尿<500 mL/24小時，或HELLP。42本研究中的重度子癇前期包括甚至HELLP、早發性子癇前期和子癇。在MBRN中登記的子癇前期診斷最近得到了驗證。43在我們之前的出版物中，隻有未分娩的婦女(n= 37050)被納入子癇前期分析。35

    早產定義為孕22+0 ~ 36+6周分娩，自發性早產定義為早產或早產胎膜破裂(PPROM)後分娩。妊娠年齡是基於妊娠中期超聲在97.9%的懷孕和其餘的最後月經期。早期(22+ 0-33 +6)和晚期(34+ 0-36 +6)自發性早產亞組分別進行分析。與我們之前的研究一樣，早產分析的對照組包括妊娠周39+ 0-40 +6(35)的自然足月妊娠，共納入早產分析34 458名婦女。

    協變量

    對已知的子癇前期和早產危險因素進行logistic回歸模型調整。最初作為潛在混雜變量檢查的產婦特征和生活方式變量如下:產婦年齡、身高和教育水平;奇偶性;晚期流產史(孕12周後);早產史(僅適用於早產分析中的多胎婦女);孕前體重指數(BMI);婚姻狀況;懷孕期間吸煙和飲酒;家庭收入;胎兒性別; in vitro fertilisation (IVF); intake of non-probiotic milk (ie, regular milk and sour milk, including kefir and yoghurt); and use of dietary supplements as a marker of health-conscious behaviour.25膳食補充劑的使用被分為三類:“不使用補充劑”，“使用不含維生素D的補充劑”和“使用含有維生素D的補充劑”，因為在之前的研究中已經表明，補充維生素D與降低子癇前期風險有關。44自我報告的孕前體重和身高用於計算BMI(體重(kg)/身高(m)2))。以BMI、產婦身高、晚期流產史為連續變量。產婦分娩時的年齡被用作連續變量表1，分為<19歲、20-24歲、25-29歲、30-34歲、35-39歲、>40歲6類。吸煙(是/否)在第一季度自我報告，並已用血漿可替寧作為參考指標進行驗證。45奇偶校驗(按0、1、2和3+段分類)基於MBRN和MoBa的綜合信息。自報母親受教育程度分為三類(≤12歲、13-16歲、≥17歲)。自我報告的父母年收入被分為三類(均為收入< 30萬挪威克朗，其中一人收入≥30萬挪威克朗，均為收入≥30萬挪威克朗)。根據Yeganegi報道的結果，胎兒性別進行了調整等對益生菌的炎症反應在性別上存在顯著差異。30.懷孕前三個月吸煙、膳食補充劑使用、飲酒、非益生菌牛奶/酸奶消費和體外受精被登記為是或否。早產史分為有、無、無產三種。產婦分娩年齡、早產史、IVF史、胎兒性別和晚期流產史(12-24周)以MBRN信息為基礎。第一季度和第三季度報告了產婦非益生菌牛奶(即普通牛奶和酸奶，包括開非爾和酸奶)的攝入量和酒精攝入量。膳食補充劑的使用以Q1為基礎。

    把這個表:
    表1

    70 149例妊娠中益生菌攝入量與產婦特征的關係

    統計方法

    用Pearson 's χ分析益生菌乳攝入量與產婦特征的關係2采用Kruskal Wallis檢驗，根據產婦特征測定益生菌乳的平均攝入量。我們使用多元邏輯回歸模型(在所有三個時期都暴露於益生菌奶中)估計益生菌奶攝入量(作為分類變量)與子癇前期和早產之間的相關性的調整優勢比(aOR)。在分類變量中，缺失的數據被賦予了自己的類別。在敏感度分析中，食物/飲料頻率的缺失值被歸為非消費者。分析了在每個時期的暴露的意義，以及在三個時期中任何一個時期的攝入沒有影響的零假設的總體意義。子癇前期和早產，包括兩者的亞型，作為單獨的結果變量進行檢查。如果協變量與P<0.05的暴露相關，則在最終模型中包含混雜變量表1)或先驗(如果有很強的理論或臨床理由將其保留在模型中)。顯著性水平設置為5%(2尾)，所有分析均采用SPSS 24版本進行。

    病人參與

    患者未參與本研究的設計和實施。

    結果

    研究人群中益生菌牛奶的攝入量

    在整個研究人群(n=70 149)中，有6502名(23.3%)婦女在懷孕前(消費者中平均1.56杯/天)，在懷孕早期有1221名(37.6%)婦女，(消費者中平均1.60杯/天)，在懷孕晚期有12784名(32.2%)婦女，(消費者中平均1.51杯/天)。見圖2在美國，研究人群中很大一部分人在不止一個時間段內飲用益生菌牛奶。

    Venn-diagram illustrating the probiotic consumption pattern among the study population during the three time periods.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    維恩圖說明了三個時間段內研究人群的益生菌消費模式。

    根據產婦的特點攝入益生菌奶表1．在年齡較大、初產、BMI <25、不吸煙、服用膳食補充劑、飲用非益生菌酸奶、受教育程度和家庭收入較高的女性中，益生菌牛奶的攝入更為常見。在益生菌消費者中，懷孕期間飲酒更為常見。

    食用益生菌牛奶與子癇前期

    在37 050例納入子癇前期分析的未產婦女中，1851例(5.0%)診斷為子癇前期，其中550例為重度子癇前期。在妊娠後期攝入益生菌奶與較低的子癇前期風險顯著相關(aOR: 0.80 (95% CI: 0.64 ~ 0.94)，而與孕前和妊娠早期攝入益生菌奶無顯著相關性。（表2）

    把這個表:
    表2

    未生育婦女孕前和妊娠期間益生菌攝入量與子癇前期風險的關係，n= 37050

    當分別檢查輕度和重度子癇前期亞型時，僅發現妊娠晚期食用益生菌奶與重度子癇前期有統計學顯著相關性(aOR: 0.68(0.50 ~ 0.92))。（表2我們發現，當攝入量分為0杯/天、1杯/天和≥2杯/天時，沒有顯著的劑量反應效應。

    兩種產品在同一邏輯回歸模型中分析時，無統計學差異:A產品:妊娠晚期:aOR: 0.80 (0.67 ~ 0.97);產品B:妊娠晚期:aOR: 0.80(0.63 ~ 0.99)。然而，這兩種產品之間有大量的消費重疊。直到2007年，其他益生菌產品被引入挪威市場之前，益生菌牛奶產品A和B是唯一在挪威廣泛使用的益生菌產品。排除2007年以後出生的敏感性分析結果與全樣本相似(晚期妊娠:aOR: 0.82(0.68 - 0.98))。敏感度分析中，缺失的食物/飲料頻率變量被編碼為非消費者，其結果與缺失的值被編碼為單獨的類別時類似:子癇前期和妊娠晚期益生菌攝入量:aOR: 0.79(0.69 - 0.92)。

    益生菌攝入與早產

    在早產分析的34 458名婦女中，發生了2858例早產，其中1795例為自發性早產，1063例為醫源性早產。孕早期食用益生菌奶與早產風險降低之間存在顯著相關性(aOR: 0.79(0.64 ~ 0.97))，而孕前和孕後期食用益生菌奶與早產風險降低之間無顯著相關性(表3)．在早期(孕22周+ 0-33 +6周)和晚期早產(孕34周+ 0-36 +6周)的亞組分析中，發現妊娠早期益生菌攝入與晚期早產風險降低顯著相關(aOR: 0.73 (0.57 - 0.92)) (表3)．

    把這個表:
    表3

    單胎妊娠中益生菌攝入量與早產風險n=34 458

    當早產被分為自發性早產和醫源性早產時，僅發現妊娠早期服用益生菌與較低的自發性早產風險相關(aOR: 0.74 (0.57 - 0.96)) (表3)．1063例醫源性早產中430例診斷為先兆子癇。將自發性早產組分為早期早產組和晚期早產組，結果與全組相似。(見在線補充表1）

    將劑量分為0杯/天、1杯/天和≥2杯/天時，沒有發現顯著的劑量反應效應。在相同的邏輯回歸模型中分析時，兩種產品之間沒有發現顯著差異(數據未顯示)，但兩種產品之間有大量的消費重疊。

    排除2007年以後出生的敏感性分析結果與全樣本相似(早孕:aOR: 0.82(0.68 - 0.98))。將食物/飲料頻率變量的缺失值編碼為非消費者的敏感性分析，與將缺失值編碼為單獨類別時的結果相似:早產和妊娠早期益生菌攝入量:aOR: 0.79(0.66 - 0.93)。

    討論

    我們調查了益生菌牛奶的飲用時間(懷孕前、懷孕早期和懷孕後期)與發生子癇前期或早產風險之間的關係。我們的研究結果顯示，在妊娠晚期(但不是在妊娠前或妊娠早期)攝入益生菌奶與降低子癇前期風險相關，在妊娠早期(但不是在妊娠前或妊娠晚期)攝入益生菌奶與降低早產風險相關。未發現劑量反應效應。在這項研究中，我們無法區分特定益生菌產品的影響。在分析亞組時，我們發現益生菌牛奶攝入量與自發性和晚期早產風險降低之間有更強的關聯。

    我們驚訝地發現益生菌攝入和醫源性早產之間缺乏關聯，因為選擇妊娠進行早產引產的一個重要原因是嚴重的子癇前期和宮內生長限製，這可能是子癇前期胎盤功能障礙的一個原因。相當一部分(430例(40%)的醫源性早產病例實際上被診斷為先兆子癇。然而，觀察回歸中醫源性早產的病例數(n=919)，缺乏動力可以解釋缺乏相關性。

    這項工作背後的生物學假設是，益生菌可能對可能感染後的炎症級聯有影響，導致早產。13日15因此，由於感染被認為是早期早產的主要原因，我們本應該發現與早期早產有更強的關聯。46個47然而，這一不顯著的發現可能是由於缺乏動力，因為隻有498例早期早產。此外，必須認識到，早產綜合症有不同的病因，益生菌在預防早產的潛在作用，因此不能期望對所有病例都是一樣的。13

    之前的兩項MoBa研究表明益生菌奶對子癇前期和自發性早產有保護作用，都是基於中期妊娠的FFQ回答。34 35如具體的環境因素如感染(如先天性風疹綜合征感染後在孕早期48)或藥物治療(例如，特定妊娠周服用沙利度胺後的特定出生缺陷49)可能會影響妊娠結局在某一時間段，而在其他孕期沒有影響，這是有關的後續結果，以調查潛在的重要性的時機。研究益生菌是否已經在胎盤期或懷孕後期(例如在子癇前期症狀出現後)起作用，在調查這些不良結果背後的機製時也可能是有幫助的指南。此前在MoBa隊列和其他隊列中發表的文章表明，婦女在懷孕時傾向於采取更注重健康的飲食，即減少咖啡、酒精和甜飲料的攝入量，增加水果和蔬菜的攝入量。50-53益生菌的攝入也出現了同樣的模式，在妊娠早期增加，但在妊娠晚期略有下降，但仍然高於妊娠前。這進一步強調了研究不同時間點的消費的必要性。

    有證據表明，更廣泛的母體炎症反應在子癇前期的發病機製中發揮作用。4Steinborn等表明子癇前期和早產的特征是調節性T細胞的組成發生變化，抑製活性降低。54炎症反應的增加似乎發揮了更大的作用，特別是在嚴重的子癇前期，8 - 10這也許可以解釋我們的發現，益生菌攝入和嚴重子癇前期之間的顯著聯係。這些結果也與我們之前的研究一致。34我們的生物學假設包括局部益生菌介導的作用和對全身炎症反應的作用。體外研究表明，益生菌(乳杆菌GR-1而且LGG)可能對人胎盤滋養層細胞內的LPS炎症反應具有抗炎作用。30 31有研究表明，每天預防性攝入益生菌(0.5×108雙歧杆菌longum, 0.5×107乳酸菌bulgaricus和0.5×107乳酸鏈球菌)可降低重型顱腦損傷誘導的t -輔助性細胞t -輔助性細胞1 (Th1)/ t -輔助性細胞2 (Th2)偏離反應，從而降低醫院感染的發生率。55這些結果非常有趣，因為我們知道，在懷孕期間，母親的免疫係統從th1主導的細胞免疫轉變為th2主導的體液免疫，以接受胎兒的“半異體移植物”。56 57在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，研究表明孕婦補充益生菌(109雙歧杆菌lactis單獨或與109乳杆菌GG)可顯著調節足月選擇性剖宮產嬰兒胎盤和腸道toll樣受體(TLR)相關基因的表達。這些發現表明母體腸道和發育中的胎兒腸道之間存在聯係，在胎兒-胎盤界麵處的微生物接觸可能被認為是一種生理現象。58胎盤獨特微生物群的特征，更像口腔微生物群而不是陰道微生物群，是這方麵另一個有趣的發現。59此外，牙周病和口腔微生物組已被證明與早產和先兆子癇有關。60 - 63

    益生菌有可能影響高血壓、炎症、腎功能和糖尿病的病理生理過程。64各種微生物已經被發現具有這樣的特性，盡管乳酸菌而且雙歧杆菌屬是最常見的益生菌食品佐劑。有研究表明，益生菌(1.68×1010l喂食每毫升cfu, 3.2×1010l幹酪乳杆菌和5.2×1010l嗜酸的)調節人類腸粘膜中的基因表達，作用類似於治療高血壓的藥物。32臨床幹預試驗表明，攝入益生菌的非懷孕個體血壓降低乳酸鏈球菌(CFU 10×107)和兩種嗜酸乳杆菌(CFU 2×107)在其中一個產品和一個品種腸球菌都有效(人類)(CFU 6×107)和兩種乳酸鏈球菌(CFU 1×109)在其他產品中。65 66因此可以假設益生菌可能通過調節血壓來降低子癇前期的風險。這也許可以解釋我們的發現，當懷孕後期食用益生菌時，益生菌的攝入與子癇前期之間有更強的關聯。

    優勢和局限性

    主要的優勢是大樣本量和與MBRN的聯係。MoBa是一項妊娠隊列研究，參與者來自城市和農村地區，年齡和社會經濟群體不同，益生菌攝入頻率也不同。參與率為40.6%。研究人員調查了自我選擇偏差，發現25歲以下的單身女性在MoBa中的比例偏低。然而，關於早產發生率的差異很小，沒有發現子癇前期發生率的差異。在8個選擇的暴露-結果相關性中未發現偏倚。67問卷在分娩前填寫，避免與回顧性回答混淆。然而，很難從問卷調查中獲得飲食攝入量的真實情況。在懷孕早期回答關於食物的問題尤其具有挑戰性，因為許多婦女經曆了食欲的變化。當前研究的另一個優勢是，我們有關於懷孕前和懷孕早期和晚期“典型”攝入的信息，與隨機對照試驗相比，在隨機對照試驗中，攝入被研究方案嚴格定義。益生菌是免費獲得的，在食品市場上作為佐劑變得越來越普遍。正如我們所展示的，婦女在懷孕期間繼續食用益生菌，這強調了在懷孕前或懷孕期間任何時間調查“典型”食用益生菌可能對懷孕的影響的重要性。此外，我們還可以獲得有關生活方式的信息，以便對潛在的健康意識行為進行調整。然而，盡管我們調整了一些混雜變量，包括教育和收入，這是挪威社會經濟地位的最重要標誌，68 69不能排除未經測量的混雜。

    另一個優勢是，這些女性報告了她們的補充劑是否含有維生素D，這讓我們可以調整維生素D的攝入量，因為研究表明，維生素D可能與較低的子癇前期風險有關。44在1999年至2008年期間，這兩種益生菌乳製品中都沒有添加維生素D，排除了益生菌產品與維生素D有關的可能性。

    直到2007年，MoBa問卷中評估的兩種挪威生產的益生菌乳製品是挪威市場上唯一常見的益生菌食品，這就是為什麼我們進行了不包括2007年以後出生的嬰兒在內的敏感性分析。然而，這並沒有改變結果。盡管如此，在2005年至2008年期間參與這項研究的女性可能還食用過除這些問卷中評估的兩種益生菌產品之外的其他產品。有可能一些益生菌的消費者已經被歸類為非消費者，因為他們從其他來源食用了益生菌。另一個分類錯誤的原因是，酸奶被列入“非益生菌牛奶”。這種對暴露的錯誤分類極有可能導致與所研究結果的潛在關聯的減弱。

    以前關於益生菌的研究評估了含有不同益生菌菌株的不同產品的健康效果。我們的研究環境不允許評估某些菌株的益生菌可能對這兩種不良妊娠結局有影響，或每天的劑量和劑量製度。本研究中兩種益生菌產品的主要區別是存在LGG。然而，由於大量的消費重疊，我們無法在這項研究中分離特定的益生菌產品的影響。然而，這些結果應該隻意味著需要進一步的研究，特別是因為有早期的研究，顯示潛在的抗炎作用乳杆菌無論是體外還是體內。30 31 33 70楊等的上清(細菌素)確實顯示了有希望的結果乳杆菌GR-1減輕了lps誘導的小鼠模型炎症和早產。70在最近一項針對PPROM女性的前瞻性隨機試驗中，陰道益生菌(1×108乳杆菌而且l . gasseri)作為抗生素預防的輔助治療被證明可以延長潛伏期直到分娩並改善圍產期結局。71在我們的研究中，益生菌消費者每天平均攝入約1.5杯。這相當於每天至少攝入188毫升，益生菌劑量為1.9×1010（Bb12，LA-5而且LGG在產品A中Bb12而且LA-5B)根據製造商。菌株在產品貨架期內的生存能力及其在胃腸道中的生存和藥代動力學是在我們的研究範圍內無法分析的重要方麵。然而，商業乳製品中的益生菌在整個胃腸道中有很高的存活率。72 73

    結論

    益生菌可能對不良妊娠結局有保護作用，攝入益生菌的時間可能與此有關。懷孕後期攝入益生菌奶與子癇前期風險降低相關，懷孕早期攝入益生菌奶與早產風險降低相關。然而，這項觀察性研究不能建立因果關係，益生菌對母體炎症反應的病理生理作用必須進行更詳細的研究，包括菌株/物種特異性的隨機對照試驗。如果未來的隨機對照研究支持食用益生菌在降低子癇前期和早產風險方麵的保護作用，那麼推薦食用益生菌將是一項有前途的預防這些不良妊娠結局的公共衛生措施。

    致謝

    我們感謝所有參加這項正在進行的隊列研究的挪威家庭。博·雅各布森獲得了挪威研究委員會(FUGE 183220/S10, FRIMEDKLI-05 ES236011)、簡和丹·奧爾森基金會、瑞典醫學協會(SLS 2008-21198)和瑞典政府對公共衛生服務研究人員的資助(ALFGBG-2863, ALFGBG-11522)。本文的文章處理費由Bo jacobson支付，由瑞典哥德堡的ahlgrenska大學醫院(ALFGBG-426411)支付。我們還要感謝哥德堡Sahlgrenska大學醫院婦產科的Jonas Bacelis，感謝他支持我們進行統計分析。所有作者都獨立於資助者。

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    補充材料

    • 新聞稿

      本數據補編中的文件:

    腳注

    • 貢獻者所有的作者都參與了這項研究的規劃和實施，並批準了最終版本。MN、SN和VS對數據進行了分析。MN、VS、ALB、BJ、RM、SN參與了結果的解釋和論文的撰寫。MN撰寫了手稿的初稿。MN、BJ、VS、ALB、RM、SN對該手稿進行了多個版本的修改。MN是擔保人。

    • 資金挪威母嬰隊列研究得到挪威衛生和保健服務部、教育和研究部、NIH/NIEHS(合同編號為N01-ES-75558)、NIH/NINDS(第1號撥款)的支持UO1 NS 047537- 01和2號授權UO1 NS 047537 - 06 - a1)。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準本研究是根據《赫爾辛基宣言》規定的準則進行的，所有涉及人體的程序都得到了挪威東南部醫學研究倫理區域委員會(S-95113和S-97045)和挪威數據監察局的批準。該具體項目得到了東南地區醫學和衛生研究倫理委員會(REK/S-06075a(2010/2683))的批準。所有MoBa參與者在參與研究前都提供了書麵知情同意書。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明沒有其他數據。

    請求的權限

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    版權信息:

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