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摘要
客觀的係統評價口服細菌益生菌對肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝相關15個變量的影響。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源從1990年至2018年6月，Medline、EMBASE和COCHRANE。
合格標準隨機對照試驗(≥14天)，不包括高膽固醇血症、酒精性肝病、多囊卵巢綜合征和3歲以下兒童。
結果105篇文章符合納入標準，代表6826個主題。在超重但不肥胖的受試者中，益生菌誘導了以下方麵的改善:體重(k=25次試驗，d=−0.94 kg平均差異，95% CI - 1.94 ~−0.70,I²=0.0%)，體重指數(k=32, d=−0.55 kg/m²，95% CI - 0.86 ~−0.23,I²=91.9%)，腰圍(k=13, d=−1.31 cm, 95% CI - 1.79 ~−0.83,I²=14.5%)，體脂量(k=11, d=−0.96 kg, 95% CI - 1.21 ~−0.71,I²=0.0%)和內髒脂肪組織質量(k=5, d=−6.30 cm²，95% CI - 9.05 ~−3.56,I²=0.0%)。在2型糖尿病患者中，益生菌降低了空腹血糖(k=19, d=−0.66 mmol/L, 95% CI−1.00 ~−0.31,I²=27.7%)、糖化血紅蛋白(k=13, d=−0.28 pp, 95% CI−0.46 ~−0.11,I²=54.1%)、胰島素(k=13, d=−1.66 mU/L, 95% CI−2.70 ~−0.61,I²=37.8%)和胰島素抵抗的穩態模型(k=10, d=−1.05 pp, 95% CI−1.48 ~−0.61,I²=18.2%)。在脂肪肝患者中，益生菌降低了丙氨酸(k=12, d=−10.2 U/L, 95% CI−14.3 ~−6.0,I²=93.50%)和天門冬氨酸轉氨酶(k=10, d=−9.9 U/L, 95% CI−14.1 ~ -5.8,I²=96.1%)。這些改善主要是在雙歧杆菌(雙歧杆菌諭令，b . longum)，唾液鏈球菌無性係種群．酸奶和乳酸杆菌(嗜酸乳杆菌，l .幹酪乳杆菌，l . delbrueckii)含有混合物，並受到在一個國家進行的試驗的影響。
結論在患有代謝性疾病的受試者中，益生菌的攝入導致了幾種代謝危險因素的輕微但一致的改善。
試驗注冊號碼CRD42016033273。
- 肥胖
- 糖尿病
- 非酒精性脂肪肝
- 益生菌
- 雙歧杆菌屬
- 乳酸菌
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
我們強調了食品級細菌益生菌的內在作用，分析了大量變量，並進行亞組探索分析，以檢測疾病的階段嚴重程度依賴。
我們首次進行了亞組探索，以檢測細菌種類的貢獻。
我們整合了探索性和次要結果，在一個國家進行了43項試驗，試驗樣本量小，研究人群異質性，藥物治療信息不完整，飲食和體育活動記錄。
在一些試驗中，估計效應大小所需的參數是未知的，我們不得不基於隻能從現有數據中部分推導出的假設進行計算。
簡介
肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的高度流行是一個全球性的健康問題，導致了巨大的醫療成本。生活方式的改變被認為是管理這些緊密相關的疾病的基石，這些疾病會在一個人的一生中發展。
這些疾病的迅速發展與無數環境因素的變化有關，這些環境因素與遺傳和表觀遺傳因素相互作用。腸道菌群是環境變化和宿主生物學之間的界麵的關鍵角色。代謝特征，如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎與腸道菌群多樣性和組成的變化有關。1 2腸道菌群分布也與特定的飲食模式有關3.對飲食有反應4個5和治療幹預措施。6然而，直到最近，腸道菌群在慢性代謝紊亂的發展和維持中的因果作用被認為主要基於齧齒類動物的研究結果。7
益生菌被定義為“當劑量足夠時，能給宿主帶來健康益處的活微生物”。8在齧齒類動物中，大量研究表明益生菌對能量、葡萄糖和脂質代謝有有益作用，9雖然不一致。10在人類中，益生菌的研究數量在過去兩年中幾乎翻了一番。一些meta分析評估了益生菌對代謝變量的影響11日至17日這段時間內但是，檢測疾病的階段嚴重程度依賴性的探索是稀缺的。此外，沒有薈萃分析評估在歐洲食品安全局安全清單中被列為生物製劑的食品中所使用的細菌的貢獻，也沒有檢驗細菌種類的具體貢獻。18
因此，我們對益生菌對肥胖、糖尿病和NAFLD相關15個變量的影響進行了係統綜述和meta分析。我們調查了多個結果，其中許多結果是相互關聯的，因此伴隨的效應將證實一致的益生菌效應。我們的目的是闡明益生菌對代謝損傷是否有整體影響，如果有，在什麼條件下產生影響。為了達到這些目標，我們研究了以下問題:(1)益生菌對肥胖、代謝綜合征、糖尿病和NAFLD相關的不同結果的影響是什麼?(2)是否存在性別效應異質性?(3)以下研究人群:正常體重(NW)、超重(OW)、肥胖(OB)、代謝綜合征、空腹血糖受損(IFG)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病、NAFLD是否存在效應異質性?(4)日總劑量、食物形式和益生菌種類(或組合)是否存在效應異質性?
方法
對搜索策略、適格標準和結果進行先驗描述(PROSPERO CRD42016033273)。
數據源
我們搜索PUBMED/MEDLINE、EMBASE和COCHRANE中央圖書館，查找1990年1月至2018年6月期間以英語、法語、德語、西班牙語或葡萄牙語發表的合格文章。我們還檢索了鑒定論文的參考書目。
研究選擇
我們納入了滿足以下納入標準的人類幹預研究:(1)隨機對照試驗(平行或交叉)，(2)1990年以來發表的研究，(3)治療持續時間至少為14天(在此期間可能發生一些代謝影響，但持續時間較短可能降低檢測到效果的機會)，(4)益生菌的使用(以下屬:雙歧杆菌屬，乳酸菌，Lactococcus，明串珠菌屬，Oenococcus，片球菌屬，丙酸菌屬而且鏈球菌)作為關鍵自變量，以及(5)使用搜索詞報告與代謝損傷相關的幹預基線和幹預結束之間至少一個差異的數據:肥胖、糖尿病、體重、代謝綜合征、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐受、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、胰島素敏感性、空腹血糖受損、腰圍、腹部肥胖、腹部肥胖、中央型肥胖、內髒脂肪組織、內髒脂肪、內髒脂肪、脂肪、脂肪肝、非酒精性脂肪肝，無論研究人員是否將結果作為主要或次要標準(見在線)補充文件)．
結果包括體重(BW)、體重指數(BMI)、腰圍(WC)、體脂量(BFM)(使用生物電阻抗或雙能x線吸收儀測定)、皮下脂肪組織質量(SAT)、內髒脂肪組織質量(VAT)、空腹血糖(FG)、糖化血紅蛋白(HbA)1 c)、胰島素(INS)、胰島素抵抗的穩態模型(HOMA-IR)、c反應蛋白(CRP)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉移酶(ALAT)、天冬氨酸氨基轉移酶(ASAT)和γ -穀氨酰轉移酶(GGT)。我們排除了使用益生菌和其他功能成分(發酵纖維除外，最大劑量為1.5 g/天)的研究。果寡糖能提高益生菌在胃腸道係統中的生存能力19；然而，我們認為每天三次0.5 g的攝入量不足以發揮顯著的益生元效應。排除了單獨患有高膽固醇血症、酒精性肝病、多囊卵巢綜合征和3歲以下兒童的受試者。三位作者(BG、HK、MMS)獨立完成了研究選擇，任何分歧都在與第四作者(JS或JMF)討論後解決。
數據提取
兩名審稿人從原始出版物中獨立提取了數據:[作者、出版年份、來源國、試驗設計、實驗幹預(細菌種類的類型，如果給定的話，亞種)、劑量、食物形式和幹預時間、比較者/對照者、人群特征(年齡、性別和BMI的描述性統計)、2型糖尿病的藥物治療、每種結果的描述性統計(幹預前後的平均值/中位數、SD/SE、CI等)]。我們提取數據，並使用標準化單位計算每個結果和時間點的平均值和標準差(見在線)補充文件)．如果提供，我們提取統計數據量化幹預後與幹預前的絕對變化和/或研究該變化的統計學意義的假設檢驗結果。
偏差(質量)評估風險
我們根據一個標準化程序(基於德爾菲列表的PEDro工具)計算了基於10個因素的質量評分，並將研究分為高質量(≥8分)、中等質量(>6和<8分)或低質量(≤6分)。
效果措施計算
作為效果度量，我們考慮了益生菌組和對照組之間相對於基線的絕對變化的平均差異。對於隨訪期間有兩次以上測量的研究，我們計算了最後一次幹預前測量值與給藥期結束時測量值之間的變化。采用Cochrane手冊中推薦的公式，基於對重複結果測量之間相關性的假設(受試者內相關性)，估計從基線變化參數幹預之間差異的缺失SE。由於研究沒有明確報告受試者內相關係數，我們假設所有結果的受試者內相關係數的中間值為0.5。我們進行了敏感性分析，通過在現實範圍內改變被試內相關性(詳情見下文)來檢驗與這一假設相關的元分析結果的穩健性。
數據合成
我們使用隨機效應方法(DerSimonian-Laird估計法)計算了益生菌和對照組之間差異的彙總元分析估計，包括95% CI和p值20.)，考慮到研究結果的異質性。由於一些作者在同一篇論文中報告了多個隨機試驗結果，在同一研究人群中調查了不同的結果，因此存在著發表內和研究內的依賴結構。然而，由於我們的目標是將結果單獨綜合，並將其作為獨立的研究問題，所以我們沒有對這種多樣性調整我們的估計。
研究異質性評估
我們通過森林圖檢查了益生菌作用的異質性，可視化研究特異性療效估計和95% ci以及χ2異構性測試。為了確定任何劑量-反應關係模式，我們繪製了特定研究的療效估計，按益生菌的每日總劑量排序。為了探索異質性模式是否與研究特異性變量相關，我們根據幹預措施、食物形式和特定研究人群的特征生成分層森林小區分組研究。為了量化異質性的大小，我們計算了研究方差(τ²)和I²統計量之間的差異，即可歸因於異質性的效應估計的變化百分比。進一步，我們應用了基於Q χ的異質性假設檢驗2統計。21森林樣地根據I²值按不同的異質性水平分組:低(I²:0% ~ 25%)、中等(I²:25% ~ 50%)、中等(I²:50% ~ 75%)和高(I²≥75%)。
為了調查可能的異質性來源，我們進行了敏感性分析，限製在沒有兒童、孕婦、接受胃手術的受試者和隻有一個國家的研究，因為所進行的研究有很高的優勢。如果可行，根據所確定的異質性模式，我們計算了以下總療效估計和每個結果的亞組療效估計:(1)性別;(2)研究人口。治療組和安慰劑組分為NW組:18.5≥BMI<25 kg/m²，OW組:25≥BMI<30 kg/m²，OB組:BMI≥30 kg/m²，IFG組:5.6 ~ 6.9 mmol/L, T2DM組:FG≥7.0 mmol/L或HbA1 c≥6.5%為NAFLD(活檢或超聲診斷)。對於原始出版物中描述的研究人群特征，我們使用治療組值的平均值來分配研究人群。在混合研究人群的試驗中，研究人群將對每個研究人群特異性meta分析做出貢獻。(3)日總劑量。(4)食品形式分為(膠囊或粉末狀或袋狀或丸狀)和(酸奶或發酵奶)。(5)益生菌的幹預特征:種和亞種。
發表偏倚評估
為了直觀地識別發表偏倚或其他小型研究效應，我們使用漏鬥圖或簡單散點圖將SE與包括95%偽置信限在內的研究特定效應估計進行對比。潛在的小研究效果顯示了漏鬥圖中的埃格線，這條線來自對他們的SE的影響估計的線性回歸，通過幹預效果估計方差的倒數進行權衡。進一步，我們計算了加爾布雷斯徑向圖，顯示效果估計除以其SE除以效果估計的精度。此外，對於有10項以上研究的組，我們使用Egger’s檢驗和Begg’s秩相關檢驗來檢驗小研究效應。22日23日在顯著的漏鬥不對稱情況下，我們進一步通過分層漏鬥圖對可能與研究規模相關的研究特征(如質量評分、基線值、人群等)進行分組研究，以檢查潛在的原因。對於有證據表明殘留的小研究效應不能用已知的研究特定特征解釋的結果(例如，由於發表偏倚)，我們進行了敏感性分析，通過修剪和填充算法重新計算總結估計。24
敏感性分析
首先，我們進行了敏感性分析，目的是評估結果的魯棒性，以評估我們的假設的受試者內相關性(r=0.5)，用於歸因變化度量的SD。我們在特定範圍內改變研究對象內的相關性，這些相關性係數的置信極限是從使用Cochrane手冊中的近似公式明確報告變化SDs的研究中計算出來的。其次，為了評估研究質量、特定益生菌種類或研究人群方麵的結果的穩健性，我們通過重新計算meta分析總結療效估計進行了敏感性分析，排除了低質量和中等質量評分水平的試驗，或包括芽孢杆菌coagulans(原乳酸菌sporogenes)菌株或研究，包括兒童、孕婦或胃外科手術。最後，我們調查了我們的結果相對於在一個國家進行的研究估計的敏感性，在那裏我們觀察到大量采用類似設計和方法的試驗，我們重新計算了排除這些研究的估計。所有統計假設檢驗均采用雙側檢驗(p<0.05)。所有計算均使用STATA (StataCorp)軟件進行。2013.Stata統計軟件:發布15。美國德克薩斯州大學城:StataCorp LP)。
病人參與
沒有患者參與設定研究問題或結果測量，也沒有患者參與研究的設計和實施。目前還沒有讓患者參與傳播的計劃。
結果
我們確定了1934份記錄，從中選擇了986份獨立摘要和161篇可能相關的文章進行全麵審查(圖1)．我們確定了105篇文章128年25 - 19日報告的數據來自99個不同的研究研究，包括111個不同的益生菌與對照的隨機比較(進一步稱為隨機臨床試驗[rct]，見網上補充表1 - 2)，結果如下:體重(rct數:k=58, n=3422例，中位數=77.4 kg)， BMI (k=68, n=4015, 28.2 kg/m²)，腰圍(k=26, n=1583, 98.8 cm);BFM (k=27, n=1562, 27.8 kg)， SAT和VAT (k=5, n=543, 192.4 cm²和114.7 cm²)，FG (k=83, n=5188, 6.1 mmol)， HbA1 c(n = 1796 k = 28日,6.3%),INS (n = 3854, 63 k = 11.0畝/ L), HOMA-IR(52歲的k = n = 3513, 3.2)、c反應蛋白(n = 2376 k = 41, 3.6 mg / L), TG (n = 4461, 74 k = 145.4 mg / dL), ALAT (n = 1466 k = 26日,38.6 IU / L), ASAT (n = 1340 k = 23日,36.1 IU / L)和GGT (n = 816 k = 14日,41.5 IU / L)。隨訪時間中位數為8周(範圍:2-28周)，益生菌劑量範圍為107到1012在一個國家(伊朗)進行了43次試驗。使用基於PEDro工具的質量評分對每項研究進行評估，69項(70%)研究顯示質量高，15項(15%)研究顯示質量中等，15項(15%)研究顯示質量低(見在線)補充表3)．
係統評審和元分析的首選報告項目流程圖。
人體計量學變量和BMI
我們首先檢查了益生菌對所有研究人群的影響。我們觀察到人體計量學參數的絕對變化存在微小但顯著的平均差異，BW: k=58, d=−0.39 kg (95% CI−0.57至−0.21;I²=22.6%，隨訪時間中位數為10周)，BMI: k=68, d=−0.33 kg/m²(95% CI−0.53 ~−0.12;²= 86.3%),WC: d k = 26日=−1.01厘米(95% CI 1.55−−0.48;²= 35.6%),BFM: d k = 27日=−0.62公斤(95% CI 0.91−−0.34;²= 16.3%),增值稅:k = 5 d²=−6.30厘米(95% CI 9.05−−3.56;²= 0.0%),坐:k = 5 d²=−4.99厘米(95% CI 7.55−−2.44;I²=0.0%)加上益生菌(圖2一個,看到在線補充數據隊)．排除不同類型試驗的敏感性分析表明，對於研究質量、特定研究人群(兒童、妊娠、胃手術)的效果估計是穩健的，即使排除了來自伊朗的研究(見在線)，效果估計也是保守的補充表4 - 6，補充數據19到24)．
meta分析結果:總體估計和在特定研究人群中獲得的估計:(A)人體計量學變量和BMI， (B)葡萄糖穩態，(C)肝酶。(x軸)與基線(益生菌對照組)的平均變化的絕對差異:隨機效應估計和95%置信區間;結果(計量單位):ALAT，丙氨酸氨基轉移酶;所有，所有的研究彙集在一起;反衛星、天冬氨酸轉氨酶;BFM:體脂量;BMI，身體質量指數;BW,體重;FG,空腹血糖;GGT, gamma-glutamyl轉移酶; HbA1 c糖化血紅蛋白;HOMA-IR:胰島素抵抗的穩態模型評估;IFG，空腹血糖受損;INS,空腹胰島素;非酒精性脂肪肝;西北,正常體重;OB,肥胖;OW、超重、T2DM、2型糖尿病、WC、腰圍。
葡萄糖穩態與全身炎症
我們還發現，與葡萄糖穩態和全身炎症相關的參數的絕對變化有顯著的平均差異:FG: k=83, d=−0.12 mmol (95% CI−0.18至−0.07;²= 55.4%),HbA1 ck=28, d=−0.14 pp (95% CI−0.22 ~−0.06;²= 81.3%),INS: k = 63, d =−0.80μ/ L (95% CI 1.08−−0.52,我²= 72.8%),HOMA-IR: 52歲的k = d =−0.27頁(95% CI 0.41−−0.12;²= 74.9%)和c反應蛋白:k = 41 d =−0.48 mg / L (95% CI 0.76−−0.21;I²=67.1%)使用益生菌(圖2 b,看到在線25 - 39補充數據)．敏感性分析顯示，對於研究質量和特定研究人群(兒童、妊娠、胃手術)的效果估計是穩健的。敏感性分析重新計算了不包括在伊朗進行的所有研究的元分析估計，結果顯示對所有這些參數的影響估計不顯著(見網上)補充表7 - 9，補充數據40-44)．
TG與肝功能
我們觀察到TG的顯著變化:k=74, d=−5.40 mg/dL (95% CI−9.17至−1.63;²= 35.9%),ALAT: k = 26日d =−4.40 U / L (95% CI 7.58−−1.22;²= 92.9%)和反衛星:d k = 23日=−3.67 U / L (95% CI 7.25−−0.09;I²=96.8%)，且GGT呈邊緣顯著趨勢:k=14, d=−3.14 U/L (95% CI−6.60 ~ 0.33;I²=86.9%)，異質性高(圖2 c,看到在線補充數據45-56)．敏感性分析顯示，對於研究質量和特定研究人群(兒童、妊娠、胃手術)的效果估計是穩健的。在排除伊朗的試驗後，對效果的估計變得不顯著(見網上)補充表9 - 10，補充數據年度)．
按性別分組分析
隻有一小部分研究報告了針對性別的估計。因此，對於大多數結果來說，按性別確定效果異質性的能力是有限的。我們觀察到的治療效果的性別異質性的唯一證據是FG、INS和HOMA-IR(效果僅在女性中觀察到，未顯示)。
人口亞組分析
不同人群的亞組分析揭示了人體計量學變量的特定影響補充表4 - 6，補充數據61 - 71)．在OW受試者中，我們發現與安慰劑相比，BW (k=25,d=−0.94 kg, 95% CI−1.17 ~−0.70,I²=0.0%)、BMI (k=32, d=−0.55 kg/m²，95% CI−0.86 ~−0.23,I²=91.9%)、WC (k=13, d=−1.31 cm, 95% CI−1.79 ~−0.83,I²=26.2%)、BFM (k=11, d=−0.96 kg, 95% CI−1.21 ~−0.71,I²=0.0%)、VAT (k=5, d=−6.30 cm²，95% CI−9.05 ~−3.56,I²=0.0%)和SAT (k=5, d=−4.99 cm²，95% CI−7.55 ~−2.44,I²=0.0%)的平均益生菌給藥差異顯著。相比之下，OB受試者的效應估計較小且不顯著(圖2一個)．
不同人群的亞組分析揭示了葡萄糖穩態變量的一個有趣的模式補充表7 - 8，補充數據72 - 82)．在空腹血糖受損的受試者中，我們觀察到HbA的顯著影響1 c(k=6，包括來自伊朗的無試驗，d=−0.15 pp, 95% CI - 0.31至0.00,I²=89.7%)和INS (k=17，包括來自伊朗的5次試驗，d=−0.77 mU/L, 95% CI - 1.01至−0.52,I²=0.0%)(隨訪10周的中位持續時間)。在2型糖尿病患者中，益生菌降低FG (k=19，包括來自伊朗的9個試驗，d=−0.66 mmol/L, 95% CI−1.00至−0.31,I²=27.7%)，HbA1 c(k=13，包括來自伊朗的7次試驗，d=−0.28 pp, 95% CI - 0.46至−0.11,I²=54.1%)、INS (k=13，包括來自伊朗的8次試驗，d=−1.66 mU/L, 95% CI - 2.70至−0.61,I²=37.8%)和HOMA-IR (k=10，包括來自伊朗的6次試驗，d=−1.05 pp, 95% CI - 1.48至−0.61,I²=18.2%)(圖2 b)．益生菌製劑可改善妊娠期糖尿病婦女的INS (k=6，包括4個來自伊朗的試驗，d= 3.17 mU/L, 95% CI - 4.88 ~ - 1.46, I²= 73.8%)和HOMA-IR (k=6，包括4個來自伊朗的試驗，d= - 0.71 pp, 95% CI - 1.05 ~ - 0.36, I²=66.4%)。
在脂肪肝疾病受試者中，益生菌降低ALAT (k=12，包括來自伊朗的8個試驗，d=−10.2 U/L, 95% CI−14.3到−6.0,I²=93.50%)，ASAT (k=10，包括來自伊朗的7個試驗，d=−9.9 U/L, 95% CI−14.1到−5.8,I²=96.1%)(圖2 c,看到在線補充數據83 - 84)．同時,BW (k = 5 d =−1.83公斤,95% CI 3.49−−0.17;我²= 0.0%)、體重指數(k = 11 d =−1.21公斤/ m²,95%可信區間2.18−−0.24;I²=88.5%)和代謝綜合征成分WC (k=4, d=−1.81 cm, 95% CI−3.20 ~−0.43;I²=0.0%)、FG (k=12，包括來自伊朗的9次試驗，d=−0.30 mmol/L, 95% CI−0.52 ~−0.08,I²=68.5%)和TG (k=11，包括來自伊朗的7次試驗，d=−12.89 mg/dL, 95% CI−21.82 ~−3.97;I²=33.2%)在脂肪肝患者中降低(見在線)補充表4、5、7、9)．最後，隻有四項試驗報告了代謝綜合征受試者的結果(數據未顯示)。
劑量、食物形態和物種亞群分析
除BMI外，亞組分析未顯示劑量依賴效應。亞組分析顯示沒有常見或獨特的食物形態效應(見網上)補充表4到10)．
我們觀察到單一細菌物種對所有人體測量變量的顯著影響。相比之下，亞組分析顯示，使用三種或三種以上的物種對增加的結果有顯著影響:BW, BMI, FG, HbA1 c、INS、HOMA-IR、TG、ALAT和ASAT (圖3 a - c,看到在線補充表4到10)．多重變量BW, BMI, FG, HbA1 c、INS、TG、ALAT和ASAT均顯著降低雙歧杆菌屬諭令BW(趨勢),長牙鏈球菌，唾液鏈球菌無性係種群．酸奶，嗜酸乳杆菌幹酪乳杆菌組(BW趨勢)和l . delbrueckii包含混合物。
亞組meta分析的結果按益生菌種類和給藥不同種類的總數量分層(數據顯示至少三個試驗):(A)體重(kg)， (b)空腹血糖(mmol/L)， (C)糖化血紅蛋白(%)。(x軸)與基線(益生菌組-對照組)的平均變化的絕對差異:隨機效應估計和95%置信區間。b . bif，雙歧杆菌bifidum；短雙歧杆菌；蟲膠。，雙歧杆菌animalis無性係種群．lactis；朗。，雙歧杆菌屬longum；小卡。，唾液鏈球菌無性係種群．酸奶；信用證。注射,Lactococcus lactis；l .冥界。，乳酸菌helveticus;l酸。，嗜酸乳杆菌；l·德爾。，乳酸菌delbrueckii；l .氣體。，加氏乳杆菌；l . reut。，這種乳酸菌；l .拿來。，乳酸菌酵母；l . rham。，乳杆菌；l . ca。gr。，幹酪乳杆菌或副幹酪乳杆菌；l·薩爾。，唾液乳杆菌；l .計劃。，乳杆菌。
關於受試者內部相關性假設的結果的穩健性
除ALAT、ASAT和TG外，受試者內相關性的估計均顯示較低的90% CI界大於0.5。因此，對於大多數結果，相關係數為0.5的假設被發現是保守的，因為假設更高的相關係數將導致更大和更顯著的治療效果值。對於ALAT、ASAT和TG，受試者內相關性的90% CI的下界均低於0.5。使用這些CI下限值作為受試者內部相關性的估計的敏感性分析沒有改變這些結果得出的結論。
討論
這項薈萃分析顯示，益生菌攝入改善人體測量參數和體重指數的效應值較小。對葡萄糖穩態、全身炎症、TG和肝功能的影響也較小，受伊朗研究的影響。如果不包括伊朗的試驗，這些影響估計就不顯著了。這可能是由於多種因素，如設計、臨床實踐、遺傳、飲食、生活方式和/或環境因素，在伊朗測試的菌株可能有利於對益生菌的反應。最後，本薈萃分析並沒有探討伊朗研究在不同研究人群中的貢獻，在推廣這些發現時應謹慎。
體重下降3%至5%可導致臨床相關心血管危險因素的減少，體重下降2%至5%可導致HbA的適度降低1 c在OW和OB合並T2DM的成年人中。129我們發現，益生菌的攝入導致OW個體的體重下降(0.94 kg, 1.2%)，低於臨床意義閾值，這表明益生菌可能是標準減肥方法的補充。除了對體重的影響外，益生菌的攝入還降低了BFM和WC，表明改善了身體組成和脂肪分布。這在使用計算機斷層掃描的研究中得到了證實76 - 79 124益生菌幹預減少了內髒和皮下脂肪組織。然而，在OB受試者中，益生菌的作用不顯著。肥胖是一種以嚴重腸道微生物失調為特征的慢性疾病，OB受試者可能對益生菌產生耐藥性或需要長期服用。在OW受試者中，益生菌幹預持續時間的中位數為8周，益生菌是否能作為長期生活方式幹預的一部分實現或促進臨床有意義的減肥仍有待探索。
益生菌的攝入改善了空腹血糖受損和2型糖尿病患者的血糖控製。HbA1 c糖尿病患者的效應量翻倍，INS比例降低，表明胰島素抵抗改善。益生菌的攝入降低了T2DM受試者的體重，表明體重損失有助於更好的血糖控製。總體而言，T2DM受試者的代謝狀態得到改善，表現為TG和CRP的降低，盡管需要對這些人群進行進一步研究。最後，在T2DM受試者中，HbA的平均差異1 c−0.28，有望接近HbA1 c與藥物營養治療相關的0.5-2 pp減少。130
攝入益生菌可降低脂肪肝患者的肝酶活性。這些變化發生在體重和代謝綜合征(WC, FG, TG)成分降低的情況下，但令人驚訝的是，胰島素抵抗的替代物保持不變。這是有希望的，盡管試驗數量很少(12)，試驗持續時間很短(≤12周除外98 119)，其中大部分是在伊朗進行的。為了支持臨床建議，需要使用非侵入性評估和肝活檢對肝髒病理進行額外的評估。
之前的薈萃分析表明，與單一菌株相比，多菌株益生菌混合物的好處更多。我們證實了由三種或三種以上物種組成的益生菌混合物會帶來改善，並確定了核心物種:b .諭令，長牙鏈球菌，唾液鏈球菌無性係種群．酸奶，l .嗜酸的，l .幹酪乳杆菌組,l . delbrueckii．有趣的是，酸奶酵母菌包括l . delbrueckii無性係種群。bulgaricus而且美國酸奶這一發現在酸奶和體重變化和T2DM發病率之間的負相關方麵是有趣的。131 132在糖尿病患者中，二甲雙胍和阿卡波糖的治療改變了糞便微生物群，增加了乳酸菌(屬於厚壁菌門門)和雙歧杆菌門(放線菌)，這些物種可能有助於抗糖尿病效果。133 - 135在藥物治療的基礎上攝入益生菌可能會導致小腸菌群發生更明顯的變化，這就提出了益生菌是否可以成為糖尿病治療營養策略的一部分的問題。
不同的益生菌種類和菌株可能有多種作用方式影響糖的消化和吸收，136脂肪的吸收,106腸道屏障功能,112 115 137輕度炎症,39 71 81 99 110 111 116，138膽汁酸代謝,97 139腸促胰島素分泌120以及腸道菌群生態係統19 44 87 115 119特別是短鏈脂肪酸的產生。121可以合理地預期，這些多重影響結合起來可能會產生顯著的影響，特別是在多物種混合的情況下。然而，益生菌功效背後的確切機製尚不清楚，目前還局限於假設。當前分析中審查的大多數研究都沒有很好地描述益生菌選擇的基本原理，劑量仍然是任意的，總的來說，方法是經驗的。因此，有必要進一步研究益生菌菌株的選擇，不僅要考慮其符合食品級狀態的能力，還要考慮其通過胃腸道存活的能力(假設這是必需的)和影響相關生物靶標的能力。
本研究的局限性
我們綜合了探索性和次級結果、小樣本量試驗、異質性研究人群、沒有或不完全的降糖藥治療伴隨信息以及沒有或不完全的飲食和體育活動記錄。益生菌菌株的異質性意味著我們旨在通過種在種水平上的亞群元分析來減少的限製。38%的試驗是在伊朗進行的，並在過去6年內發表。這些試驗報告的設計、樣本量、方法、終點和結果非常相似。排除這些試驗後，益生菌對FG、HbA的影響不顯著1 c、INS、HOMA-IR、CRP、TG、ALAT和ASAT。這些試驗對整體薈萃分析的影響是清楚的，盡管其確切原因難以確定。在解釋這些數據並將其推廣到伊朗以外的受試者時需要謹慎。此外，來自未顯示顯著結果的研究的未發表的結果可能會引入潛在的偏見。而我們的診斷性發表偏倚分析表明結果FG、HbA存在發表偏倚(非對稱漏鬥圖和Egger’s檢驗)的證據1 c、INS、ALAT、ASAT和GGT，通過歸入非發表研究對估計進行校正，結果顯示研究規模小沒有影響。雖然包括方法質量較低的研究可能會影響我們的分析，但使用過濾研究質量重新計算總結估計表明，盡管存在潛在偏差，我們的結果是穩健的。在一些試驗中，估計效應大小所需的重要參數是未知的，我們不得不基於隻能從現有數據中部分推導出的假設進行計算。例如，如果沒有顯式地報告變化的SD，我們必須通過假設主題內相關性的值來引入這些值。在相關的現實範圍內改變相關假設的敏感性分析顯示了結果的穩健性。盡管對於某些結果，受試者之間的真實相關性可能更高，但我們選擇了一個保守估計(r=0.5)，以避免效應大小的任何高估偏差和I型誤差膨脹。最後，我們沒有調整我們對多重性檢驗的估計。
研究的意義
這項薈萃分析顯示，益生菌的攝入對OW受試者的體重和身體成分有微小的改善。益生菌的使用可以改善2型糖尿病患者的血糖控製和胰島素功能，並改善脂肪肝患者的肝酶。觀察到這些改善B. breve, B. longum，唾液鏈球菌無性係種群．酸奶，l .嗜酸的，l .幹酪乳杆菌而且l . delbrueckii包含混合物。
未回答的問題和未來的研究
這項綜述和薈萃分析提出了幾個問題:首先，潛在的機製是什麼?第二，如何優化多物種混合以產生協同效應?第三，益生菌能否成為肥胖、糖尿病和非酒精性疾病管理的標準膳食建議的一部分?最後，有了這些問題，這項研究為臨床研究益生菌混合物作為長期飲食幹預的一部分鋪平了道路。
致謝
我們感謝達能紐迪西亞研究中心的Murielle Gagneau對係統綜述和薈萃分析方案的指導和評審，Agnès達能紐迪西亞研究中心的Meunier對參考文獻的初步篩選，BGStats谘詢公司的Marion Genser對係統文獻綜述和數據提取，達能紐迪西亞研究中心的Quentin Dornic和KJC統計有限公司的Kevin J Carroll的統計評審，以及心髒代謝和營養研究所的Timothy Swartz，感謝他的英文編輯工作。
參考文獻
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腳注
香港和BG的貢獻相當。
貢獻者研究概念與設計:HK, BG, JS, SR, KC。係統文獻綜述:BG, HK, JS, MMS, JMF。數據提取:BG, HK, JS, MMS, JMF。統計分析的概念和方法:BG。資料解讀:HK, BG, MMS, SR, JS, KC，稿件起草:HK, BG。關鍵修訂HK, BG, MMS, JMF, SR, JS, KC。所有作者都同意出版最終版本，並同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。
資金達能紐迪西亞研究中心，法國帕萊索。BGStats谘詢公司的工作由法國帕萊索達能研究公司資助。達能研究所支持心髒代謝和營養研究所的合作工作。JS收到了達能研究的谘詢費。
相互競爭的利益HK和JMF是達能紐迪西亞研究的雇員;BG獲得了達能研究的資助;JS從達能研究公司收取谘詢費用，目前是Actial SRL的科學顧問委員會成員，並在法庭聽證會上擔任Actial的專家;KC、MMS和SR與達能研究簽訂了合作協議。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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