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摘要
簡介導管原位癌(DCIS)是浸潤性乳腺癌的非浸潤性非專性前體。在指導方針一致的護理(GCC)下，DCIS的結果至少與其他一些早期癌症類型如前列腺癌一樣有利，對於這些癌症，積極監測(as)是標準的護理選項。然而，AS還沒有被測試與DCIS的關係。低風險DCIS的COMET(手術、監測和內分泌治療的比較)試驗的目標是收集證據，以幫助未來的患者考慮低風險DCIS的治療選擇範圍，從標準治療到AS。試驗將確定是否有一些婦女沒有從目前的GCC獲益，因此可以安全地接受AS治療。本協議為第五版(2018年7月11日)。任何未來的協議修正案將提交給法定人數中央機構審查委員會/地方機構審查委員會，通過研究的發起人(聯盟基金會試驗)批準。
和分析方法COMET是一項針對低風險DCIS患者的III期隨機對照臨床試驗。主要結果是接受GCC與AS的婦女同側浸潤性乳腺癌的發病率。次要目標將是比較手術、腫瘤和患者報告的結果。隨機分到GCC組的患者將在適當時接受手術和放療;對AS組的患者進行密切監測，隻有在確定浸潤性乳腺癌時才進行手術。GCC組和AS組的患者都可以選擇內分泌治療。計劃累計的總目標是1200名患者。
道德和傳播COMET試驗將在聯盟基金會數據安全監測委員會會議上接受一年兩次的正式審查。每年將完成無效/安全性的中期分析，並根據非劣效試驗報告綜合標準(CONSORT)指南進行報告。
試驗注冊號碼NCT02926911；Pre-results。
- 導管原位癌
- 積極監測
- 乳腺癌
- 臨床試驗
- 非侵入性
- 手術
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
比較手術與監測和內分泌治療(COMET)是一項III期隨機對照臨床試驗。
從拒絕隨機化的女性中收集的持續數據將提供有價值的關於選擇偏差的潛在信息/使研究更加一般化。
比較國的武器各不相同。
在導管原位癌的診斷上，病理學家之間存在相當大的差異。
簡介
導管原位癌(DCIS):潛在風險和負擔
在美國，每年大約有6500萬婦女接受乳房x光檢查，花費超過130億美元。幾乎每1300個乳房x光檢查中就有一個能發現導管原位癌或DCIS,1僅在美國，每年就有超過5萬名女性被診斷為DCIS。幾乎所有的診斷都是在完全無症狀的個體中作出的。2如果不進行治療，估計隻有20%-30%的DCIS會發展為浸潤性乳腺癌。3 4然而，一旦確診，超過97%的患者根據目前的指導方針接受了手術、放療和內分泌治療的結合治療——類似於推薦給浸潤性乳腺癌患者的治療方法。
“過度診斷”一詞一直被用來定義那些看起來像早期癌症，但注定不會導致症狀或死亡的疾病。52013年，英國衛生部(Department of Health)委托進行的一項獨立審查確定，篩查可以挽救生命，但過度診斷也存在。6有一個普遍的共識是，乳腺癌的過度診斷和過度治療負擔很大程度上源於DCIS的治療。目前，幾乎所有的DCIS都是按照指導方針協調護理(GCC)治療;在接受低風險DCIS治療的患者中，如果他們從未發展為浸潤性乳腺癌，則有些患者將無法受益。一種可能的低風險病變GCC的方法是積極監測(AS)。目前，在美國隻有3%的DCIS患者選擇AS。鑒於對低風險DCIS的大部分治療可能是過度治療，全球關注的焦點是，僅對浸潤性乳腺癌進行幹預的AS是否足以滿足那些未來不太可能患DCIS或浸潤性乳腺癌的女性。
目前證據的空白
目前DCIS的常規治療方案包括手術(乳房腫瘤切除術或乳房切除術)、放療和內分泌治療。根據國家綜合癌症網絡的治療建議，這些選項構成GCC。71991年至2010年間，美國診斷為DCIS的女性中有23.8%接受了單側乳房切除術(4.5%雙側乳房切除術)，43%接受了放療的乳房腫塊切除術，26.5%不接受放療的乳房腫塊切除術。8英國公布的篩查數據表明，在某些情況下，低風險DCIS的主要手術“癌症”治療是不必要的，不適當的，對接受者是有誤導的。9在那些接受DCIS手術治療的女性中，可能會出現短期和長期的發病率，包括美容效果差和手術部位持續疼痛的風險，估計在25%到68%之間。10 - 13此外，患者可能會經曆輻射並發症(心髒或肺部症狀，繼發惡性腫瘤)或重建(感染，植入物丟失，需要多次手術)。迄今為止，在97%接受GCC治療的DCIS女性中，無論是隨機試驗還是觀察性研究都沒有顯示任何一種治療方案比另一種治療方案有生存優勢。14此外，沒有一種治療方法與AS進行過嚴格的比較。低風險DCIS的COMET(手術與監測和內分泌治療的比較)試驗是一項5年的III期隨機對照臨床試驗，於2016年7月1日開始。該研究的設計有一個明確的目標:確定低風險DCIS中GCC與AS的風險和收益。本協議基於版本5(日期為2018年7月11日)，經QUORUM中央機構審查委員會(CIRB)和所有相關的地方機構審查委員會(irb)批準。任何未來的協議修正案將根據機構要求，通過研究的發起人(聯盟基金會試驗)提交給Quorum CIRB或當地IRBs。
和分析方法
試驗設計與設置
COMET是一項針對低風險DCIS的III期隨機對照臨床試驗(圖1)有兩個比較器，GCC和AS。該研究由以患者為中心的結果研究所資助，通過腫瘤臨床試驗聯盟合作小組網絡進行，計劃在美國開放多達100個站點(當前激活的站點列表可以在ClinicalTrials.gov找到)NCT02926911)．新診斷為DCIS的患者在參與聯盟的研究地點被識別，並進行資格篩選。現場工作人員在隨機化之前獲得書麵知情同意，包括在未來研究中可能使用生物標本的同意(在線)補充附錄1)．聯盟獲得了衛生與公眾服務部頒發的保密證書，以保護作為研究對象的個人的隱私，向所有與聯盟研究的開展無關的人保密他們的姓名和其他身份特征。
彗星試驗模式。患者流量的積累和登記。合格標準為低風險的DCIS包括40歲或以上，I/II級DCIS，未經核心、真空輔助或手術活檢診斷為浸潤性乳腺癌;ER(+)和/或PR (+);HER2(−);體格檢查或影像學檢查未見腫塊，但在與DCIS不同的部位發現纖維腺瘤。主要研究終點，其樣本量的基礎是隨機分為GCC組和AS組的患者2年浸潤性乳腺癌診斷率．ITT分析調整了退出、不依從性和汙染將對所有隨機分組的患者進行，包括那些接受和不接受隨機分組的患者。患者報告的結果調查將從所有登記參加研究的患者中收集，包括跨界患者。第6個月將對指數乳房進行乳房x光檢查，第12個月將對側乳房進行乳房x光檢查，第12個月將對GCC組的指數乳房和對側乳房進行乳房x光檢查。如果進行了乳房切除術，則不進行胸壁成像。,積極監測;COMET，手術與監測及內分泌治療的比較導管原位癌;ER(+)，雌激素受體陽性;GCC，指導和諧護理; HER2 (−), human epidermal growth factor 2 negative; ITT, intention to treat; PR(+), progesterone receptor positive; q, every.
數據收集活動嵌入到聯盟統計和數據中心基礎設施中。試驗的資源和數據管理遵循既定的聯盟標準操作流程，用於收集、存儲和分析在線病例報告表格和其他數據。這些程序包括聯盟臨床試驗的所有質量保證流程，以及使用Medidata Rave作為電子數據捕獲工具。
合格標準
COMET的納入標準旨在根據回顧性流行病學數據，選擇一組浸潤性乳腺癌進展風險較低的英語和西班牙語患者。臨床、放射學和病理特征均為低風險標準。作為一項實用試驗，影像學和病理的中心複查不是實時進行的，而是事後複查。然而，鑒於已知的在診斷DCIS時病理學家之間的相關性有限，納入標準要求至少有兩名病理學家認為組織學特征符合COMET病理合格標準。COMET包含和排除標準的完整列表在表1．
分配和隨機
分配和隨機分配是由聯盟的工作人員進行的。通過Medidata Rave計算機生成隨機分組，並基於以下因素進行分層:診斷時年齡:<55歲，55 - 65歲，>65歲;微鈣化最大直徑:< 2cm, 2 - 5 cm， >5 cm, DCIS核級:I級或II級。我們記錄患者之前是否有手術切除的指標診斷;這個變量將用於子集分析，但不是分層因素。
兩組均允許使用內分泌療法，並記錄治療依從性和持續時間。盡管不同意隨機化的女性沒有被招募到COMET試驗中，但那些同意但拒絕隨機化的女性(或她們分配的部分)如果同意提供隨訪和調查數據，仍然有資格繼續參與研究。拒絕分配的那組的人口統計學數據將與那些堅持隨機分配的女性進行比較。預計這些數據將提供關於選擇偏差的潛在的有價值的信息，並將最終使研究更加一般化。
有意治療和按方案分析都可能存在退出和不依從性的偏見。15日16因此，我們打算將這兩種分析作為敏感性分析來完成，但主要的分析方法將基於對那些遵守手臂分配的患者的治療效果的估計。17
研究武器
方針一致的護理
手術
隨機分配到GCC組的患者將根據當地指南進行適當的DCIS手術。預計患者將在隨機分組後60天內完成最終手術。所有相關外科手術的數據，包括立即或延遲乳房重建的數據，將被收集。如果隨機進入GCC組的患者選擇了AS，他們將被視為“交叉”，並將繼續參與完成患者報告的結果調查。
放射治療
術後放療的建議應在手術後決定，並根據當地標準方案進行推薦。在試驗中，手術後放療的使用不是強製性的。但是，將收集與放療使用有關的數據。
積極監測
在AS組的患者將不接受手術，除非在監測期間活檢記錄浸潤性乳腺疾病，需要手術幹預。如果患者在沒有浸潤性乳腺癌的情況下選擇手術，他們將被視為“交叉”，並將繼續參與完成患者報告的結果調查。圖2介紹了該研究中AS組患者的監測方案。
彗星試驗的監視協議。如果乳房切除術不需要乳房x光檢查。**進展標準:(A)根據美國放射學會乳腺成像報告和數據係統，監測兩側乳腺MMG的新腫塊/結構扭曲/密度;(B)與指數乳房最近的MMG相比，至少在一個維度上鈣化程度≥5mm增加;(C)任何一側乳房的其他放射學檢查(超聲、MRI)有新的可疑發現。,積極監測;COMET，手術與監測及內分泌治療的比較導管原位癌;GCC，指導和諧護理;SoC，護理標準。
內分泌治療
使用內分泌療法不是強製性的，但鼓勵患者在試驗的兩個階段與他們的醫生討論這個問題。內分泌治療的選擇將根據醫生的建議和患者的偏好來確定，治療時間最長為5年。如果適用，將在每次就診時收集有關使用內分泌治療的數據(類型、持續時間、堅持和副作用)，並在後續調查中測量患者報告的堅持情況。
所有超出協議要求的後續隨訪和監測(如下所述)都將根據每個提供者和機構的護理標準進行。提供者還將對基線實驗室檢測(如肝功能檢測、甘油三酯檢測)和成像(如乳腺MRI、雙能x線骨密度儀掃描)的必要性進行最佳的臨床判斷。
監控協議
對於GCC和AS組，要求的監測包括臨床檢查，包括病史和體格檢查，至少在5年內每6個月進行一次，此後每12個月進行一次，從注冊之日起至7年。未接受乳房切除術的GCC組患者每年將進行雙側乳房x光檢查;接受AS組的患者每6個月接受一次同側乳房x光檢查，每12個月接受一次對側乳房x光檢查(表2)．
需要進一步調查的臨床標準包括:新乳房體征和症狀，如新乳房腫塊;乳頭/皮膚收縮;臨床檢查發現乳頭溢液和乳房水腫/紅斑。活檢的放射學標準包括:與最近在指數乳房的MMG相比，至少一個維度的鈣化程度≥5mm增加，以及在任何一側乳房的其他放射學研究(美國、MRI)中新的可疑發現(箱1)．
導管原位癌潛在進展的標準和活檢適應症
臨床標準
臨床檢查發現雙側乳腺新腫塊。
其他乳房新征包括乳頭/皮膚收縮，乳頭溢液，乳房水腫/雙乳紅斑。
射線照相的標準
根據美國放射學會乳腺成像報告和乳腺x光檢查數據係統評估腫塊和鈣化，乳房中監測乳房x光檢查(MMG)的新腫塊/結構扭曲/密度。31
在指數乳房中，與最近的MMG相比，至少一個維度的鈣化程度增加≥5mm。
雙側乳房其他放射學檢查(超聲、核磁共振)的可疑新發現。
隨訪時間
從隨機分組開始，將收集10年內的進展、複發、新的原發疾病、DCIS殘留(或額外的DCIS病變)和死亡狀況。
結果
終點選擇在兩大類:(1)臨床結果定義為研究人員從原始文獻中收集的與疾病相關的和與治療相關的結果，以及(2)患者報告的結果年代(PRO)，包括從患者調查中收集的一係列相關的生活質量和社會心理結果(表3)．
主要的臨床結果
身體的同側的乳房事件
在患者的治療團隊認為臨床合適的情況下，對於同側乳腺是否存在新的DCIS或浸潤性乳腺癌，將在兩個研究組中進行調查性活檢。活檢結果的病理切片將由兩名病理學家複查，並根據組織學診斷建議進行疾病管理。在GCC組，任何診斷都將根據局部乳腺事件或良性活檢的護理標準進行管理。在AS組中，根據標準管理方案，隻有侵入性乳腺癌診斷才會引起幹預。
對側乳房的事件
對於AS和GCC兩組，對側發現疑似新的DCIS或浸潤性乳腺癌也將由患者的治療團隊根據臨床合適的情況進行處理。根據提供者的建議和患者的偏好，將根據最佳標準實踐管理診斷結果。如果新的對側診斷為DCIS，滿足COMET研究的標準，則可為該患者提供AS或GCC診斷。
二次結果
與GCC組和AS組之間的差異相關的其他臨床結果包括進一步的外科手術和區域或遠處轉移性乳腺癌事件。由於DCIS細胞滯留在乳管內，因此幾乎沒有擴散到遠處器官部位並引起症狀或死亡的可能性，因此很少有轉移事件發生。
Patient-reported結果
將在研究中預先指定的時間點縱向引出與DCIS女性潛在重要和相關的PRO (表4)．
收集的領域包括針對手臂和胸部症狀的有效措施、身體形象和決策。為了確保對患者沒有過度的負擔，並測試內容的流動和清晰度，在試驗開始之前，所有調查都由患者領導團隊(PLT)進行了試點。根據患者的偏好，這些調查有印刷版、在線版或電話訪談版，也有西班牙語版。所有PRO數據輸入PRO-Core，這是一個基於web的PRO評估的特定研究調查數據收集平台，由北卡羅來納大學患者報告結果核心設施(UNC PRO-Core)建立和管理。
合作站點發送MMG文件，包括在診斷核心/真空輔助活檢或手術切除之前的最後篩選和診斷MMG研究;提交生物標本也是COMET的必要組成部分，也是同意過程的一個組成部分(在線)補充附錄2)．
統計方麵的考慮
樣本大小
本研究的樣本量采用兩組非劣比檢驗估計，根據已發表的研究，假設GCC組的2年浸潤性乳腺癌發病率為0.10。18 19假設非劣效邊際值為0.05，因為這被認為是兩組間有臨床意義的差異，超過這個值就不能合理地認為as等同於GCC。基於單側非彙集z檢驗，在alpha=0.05的情況下，每組n=446的樣本量將有80%的功率20.檢測指定的非劣緣。還將執行次要的時間到事件分析。
計劃分析臨床結果數據
初步分析不會簡單地遵循意向治療原則，而是將隨機分析所有測量結果的患者。然而，我們相信，這個試驗，就像其他隨機分為手術和非手術的研究一樣，將會有不合規者和汙染者，因為患者會希望避免手術，而相反，患者會希望切除任何癌前病變。因此，最終的研究設計將包括按方案的組成部分，以及針對那些被隨機分配並拒絕參與指定組的患者的實用主義組成部分。我們將從AS到GCC的交叉定義為隨機分組為AS時，在無浸潤性乳腺癌的情況下對受影響乳房進行的任何乳房手術。類似地，如果患者在隨機分組為GCC時拒絕手術，就會發生從GCC到AS的交叉。
計劃子群分析
盡管內分泌療法在任何研究中都不是必需的，但我們將收集其使用的數據，以確定它是否影響兩組中浸潤性乳腺癌的發病率。21因此，將使用多變量邏輯回歸完成內分泌治療使用的計劃子集分析，並對退出和不堅持進行類似的調整。此外，年齡、病理特征等可能影響兩組患者內分泌治療選擇的因素也將納入研究。同樣，我們也想了解在AS期間使用的成像方式如何影響浸潤性乳腺癌的評估，也就是說，對於那些選擇使用MRI進行監測的患者，MRI是否比MMG檢測到更高的浸潤性乳腺癌率。這也將在AS組中進行邏輯回歸評估，控製可能影響MMG和MRI選擇的因素，如患者的年齡或乳腺密度。我們還將考慮絕經期狀況和乳腺癌的基線風險，以及這些因素是否影響2年浸潤性乳腺癌的發病率。雖然本研究不以這些端點為基礎，但這些因素可能會影響結果，因此將在計劃的子集分析中進行評估。
患者和公眾的參與
患者、患者倡導者和其他利益攸關方一直積極參與該提案的製定，包括為提供工作信息而進行的初步研究。為了促進倡導者的參與，我們建立了PLT。PLT和宣傳網絡的投入和活動指導整個審判的方向。
PLT在研究的構思(包括最初的研究問題)中投入了大量的精力，並在計劃的所有階段都有合作夥伴。PLT與研究人員在定義研究比較物和結果、被測量的關鍵結構以及選擇有效的測量方法來評估這些關鍵結構方麵進行了合作。結果的確定DCIS感興趣的人群所注意和關心的特別相關，以便提供實用信息，幫助患者對其健康和保健作出知情的決定。調查措施的適當性/相關性已由患者倡導者審查，調查問題已與他們進行可用性測試。
研究中的患者維權人士在乳腺癌患者維權組織中有不同的參與或領導。幾十年來，他們一直是DCIS倡導團體的強有力的領導者，與他們的選民有著深厚的聯係;這將使他們能夠指導這些選民中缺乏這方麵背景的成員，以促進他們充分參與。這種與主要利益攸關方的積極參與，對於編製未來傳播戰略/將研究結果翻譯給專業人士和病人/公眾群體至關重要。
總而言之，PLT:(1)為創建有效的方案和調查設計提供輸入，為患者、臨床醫生和研究人員回答相關問題，(2)為DCIS臨床站點和患者的教育和實施工具的開發做出貢獻，(3)招募患者倡導者進行“beta”測試調查和患者工具，(4)製定和實施策略，以衡量患者參與對參與科學進展的影響。(5)監測收益並參與研究的整體實施。
道德和傳播
COMET試驗將在聯盟基金會數據安全監測委員會(DSMB)會議上接受兩年一次的正式審查。在每次會議上，DSMB將審查主要和次要目標的報告、研究方案、主要終點的定義、當前研究狀態的簡短給藥總結、應計目標與實際應計目標的對比、迄今為止患者特征的總結、從分配的研究部門退出或交叉的總結、收集的各種類型數據的數據完整性評估、研究部門的主要和次要結果的總結，最後，從研究開始到注冊後7年將報告的不良事件和嚴重不良事件的摘要。
中期分析中的數據安全監測
每年將完成無效/安全性的中期分析，並根據非劣效試驗報告綜合標準(CONSORT)指南進行報告。22我們考慮在兩種情況下停止:如果有足夠的跡象表明(1)缺乏療效或(2)潛在危害。
首先，我們將確定在分別積累了預期總事件數的1 / 2和3 / 4時完成的中期分析中，AS與GCC浸潤性乳腺癌事件率差異的點估計偏差是否超過0，超過4個SDs或3個SDs。SD將根據兩年的Kaplan-Meier估計計算。在SD超過預定界限的情況下，AS非劣的概率是最小的，試驗將因缺乏療效而停止。
其次，該試驗是基於浸潤性乳腺癌的提前期率約為10%的前提進行的。23如果這個比率大大高於10%，那麼我們可能會使AS患者受到傷害。因此，如果GCC組的提前分期率在2年Kaplan Meier估計的基礎上顯著大於10%，試驗將因潛在的患者傷害而停止。
討論
過度診斷和過度治療可能是乳房x光檢查的意外後果。24鑒於DCIS是浸潤性乳腺癌的非專性前體，對於那些DCIS即使不治療也可能永遠不會進展，或者即使發生浸潤也可能沒有差異的婦女，迫切需要研究比目前的非風險基礎的DCIS治療更有選擇性的臨床策略，而不是最初用於浸潤性乳腺癌的DCIS治療。對於進展風險較低的DCIS，如低級別、小、無法觸及的病變，手術或放療可能沒有顯著的好處，應該像在其他癌症(如前列腺癌)中那樣測試降級方法。25日26日人們認識到，高度DCIS更有可能發展為浸潤性乳腺癌，這些患者被排除在研究之外。鑒於DCIS的發展和浸潤性乳腺癌的出現之間的間隔時間，21也可能有根據年齡和存在競爭性共病的情況定製幹預的情況。
全球合作
乳腺癌治療的重大實踐變化往往需要考慮多種信息來源。因此，與其他試驗的兼容性是實現COMET研究結果的一個重要目標。低風險dcIS研究(LORIS試驗;ISRCTN27544579）27 28是在英國進行的一項關於AS與GCC的隨機對照試驗，該試驗於2015年開始累積。COMET和LORIS研究的患者群體、醫療保健環境和臨床試驗組織為整合資源和策略、比較結果並從患者群體和醫療保健係統的角度確定DCIS診斷、治療和監測政策的異同提供了難得的機會。為此，LORIS的主要研究人員與COMET團隊進行了合作，以便將兩項研究緊密結合起來，並允許未來對臨床和PRO終點進行meta分析。具體來說，我們已經前瞻性地設計了合格標準、結果和監測方案，雖然不是在每個實例中都相同，但仍允許在兩項研究完成時進行計劃的元分析。此外，荷蘭正在進行一項隨機、國際、多中心、III期非劣效性試驗(LORD-LOw Risk DCIS研究)。29以及識別DCIS“風險”的生物成分的其他全球努力;例如，預防導管原位癌浸潤性過度治療(PRECISION)研究。30.
本提案的長遠目標是提供關於DCIS治療與監測結果的高質量證據，並確定數據是否支持將AS納入DCIS治療指南。預計COMET研究提供的證據，以及從其他低風險DCIS研究中收集的數據，將使患者和利益相關者對低風險DCIS的潛在管理方案做出更好的知情決定。
COMET研究為解決具有廣泛健康、社會和經濟影響的高度相關的保健問題提供了一個重要機會。此外，我們希望這項研究可以為其他低風險情況下的證據開發提供一個框架，在這些情況下，過度治療是一個新出現的問題。
致謝
我們感謝全世界所有參與DCIS臨床試驗的患者和家庭，他們的承諾使DCIS取得了重要進展。
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腳注
貢獻者PI和本文的第一作者(ESH)在本研究方案的編寫中發揮了重要作用。每個合著者(TH、TL、EF、DP、DB、DC、AB、CK、SR、AT、AW、AP)對後續協議的開發貢獻相同。EF, DP, DB和DC組成了COMET研究患者領導團隊。
資金這項工作得到了以患者為中心的結果研究所(PCORI)獎(PCS-1505-30497)的支持。COMET研究的讚助者是聯盟基金會試驗(https://alliancefoundationtrials.org)．相關研究得到了乳腺癌研究基金會(BCRF-17-173)的支持。ESH由杜克綜合癌症中心資助(5P30CA014236-44)。患者報告的結果數據通過北卡羅來納大學患者報告結果核心收集，該核心部分由美國國家衛生研究院(DK056350)對北卡羅來納大學營養肥胖研究中心的資助，以及美國國家癌症研究所(P30 CA016086)對Lineberger綜合癌症中心的資助。
免責聲明本文中的所有陳述僅代表作者個人觀點，並不代表PCORI、理事會或方法論委員會的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準中央機構審查委員會。
來源和同行評審不是委托;在提交之前進行同行審查，以獲得倫理和資金批準。
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