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摘要
簡介先兆子癇是妊娠的主要並發症，每年在全球造成6萬名產婦死亡，並導致更多的胎兒死亡。除了分娩，沒有確定的治療方法。一種可以抑製疾病過程的治療方法將有助於治療早產兒先兆子癇，因為它可以使這些妊娠安全地繼續到胎兒結局顯著改善的妊娠期。我們發表的臨床前數據顯示，二甲雙胍是一種已知的孕期安全藥物，通常用於治療妊娠期糖尿病，具有強大的生物效應，使其成為治療先兆子癇的另一種有前途的候選藥物。在這裏，我們描述了一項II期臨床試驗，以檢查施用緩釋二甲雙胍是否可能有效治療女性先兆子癇(PI2試驗)。
方法PI2試驗是一項II期、雙盲、隨機對照試驗，目的是招募150名妊娠期為26+0 ~ 31+6周的早產兒先兆子癇婦女。參與者將被隨機分配每天服用3克二甲雙胍或安慰劑。主要結局是從隨機化到分娩的時間。分娩延遲5天被認為與臨床相關。次要結果將是產婦綜合和新生兒綜合結果。所有其他結果都將是探索性的。我們將記錄不良事件。
道德和傳播本研究獲得了倫理批準(方案號M16/09/037聯邦廣泛保證號00001372，機構審查委員會號IRB0005239)，並在泛非臨床試驗注冊中心(PACTR201608001752102)和南非藥物控製委員會(20170322)注冊。數據將在國際會議上發表，並發表在同行評審的期刊上。
試驗注冊號碼PACTR201608001752102;Pre-results。
- 子癇前症
- 二甲雙胍
- 早產子癇前期
- 治療
- 臨床試驗
- 子癇前期
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的方案。
這是第一個評估二甲雙胍是否是子癇前期的治療選擇的試驗。
我們計劃招募150名參與者，這為我們的主要結果(從隨機到分娩的時間)提供了足夠的能量。
我們的試驗可能不足以顯示孕產婦和圍產期結果的改善。
如果試驗產生了積極的結果，將需要更大的多中心研究。
簡介
子癇前期是妊娠最嚴重的並發症之一，影響全球5%的妊娠。1它是一種多係統疾病，涉及母體血管(引起高血壓和內皮功能障礙)、腎髒、肝髒、肺、血液係統、心血管係統和胎胎盤單位。2在最嚴重的情況下，它會影響大腦，導致癲癇(子癇)、腦血管事件甚至死亡。
它是孕產婦和胎兒/新生兒發病率的主要原因。3.在全球範圍內，子癇前期每年造成60 000名孕產婦死亡4據估計，每有一個與子癇前期相關的死亡，就有50到100名其他婦女出現與子癇前期相關的嚴重發病率。5
目前，治療先兆子癇的唯一方法是終止/分娩。這在早產兒先兆子癇的背景下造成了一個困難的臨床困境。臨床醫生經常被迫提前分娩，以防止疾病惡化和主要的產婦發病率(即，嚴重的產婦器官損傷)，但這樣做會給胎兒造成嚴重的早產。特別是，妊娠不足33周的胎兒麵臨嚴重殘疾的重大風險，包括腦癱、中風(腦內出血)、早產兒視網膜病變、慢性肺部疾病和死亡。6
我們最近完成了一項II期、雙盲、隨機對照試驗——埃索美拉唑子癇前期幹預試驗(PIE)，以評估40mg的埃索美拉唑是否可能治療早發性子癇前期。該試驗顯示從隨機分配到分娩的中位時間組間無差異(埃索美拉唑組為11.4天，安慰劑組為8.3天[95% CI−2.9 ~ 8.8,p= 0.31])。7 8在此，我們建議二甲雙胍作為下一個治療方案，在一個早產兒先兆子癇臨床試驗中進行測試。
二甲雙胍是一種很有前途的候選治療藥物，因為它已被證明可以減少內皮細胞和原代滋養層細胞中可溶性fms樣酪氨酸激酶1 (sFlt-1)和可溶性內切素(sEng)的分泌。9從胎盤釋放的這些關鍵的抗血管生成分子是引起子癇前期廣泛的內皮功能障礙和血管舒張受損的原因。血管生成減少也被認為有助於胎盤缺氧和子癇前期的發展。二甲雙胍還被證明可以改善內皮功能障礙，改善血管舒張和促進血管生成。9鑒於這些多重潛在影響，二甲雙胍是一個特別有前途的候選治療藥物。
目標
主要目的是檢驗3g二甲雙胍XR是否能安全地延長妊娠期，在妊娠期治療的先兆子癇婦女中，與單純的妊娠期治療相比。延長5天或以上將被認為具有臨床意義。
次要目的是檢查二甲雙胍是否可以改善產婦和新生兒的複合結局。
方法
完整的協議包括作為補充信息(在線補充文件1)．
研究設計
II期基於醫院的、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。
研究人群
在Tygerberg醫院(南非西開普省)，26+0周到31+6周的妊娠年齡被診斷為先兆子癇的孕婦將被邀請參加。為符合本研究的資格，治療臨床醫生需要作出初步評估，並認為患者適合進行待產管理，不需要立即分娩或預計在未來48小時內分娩。
入選標準
我們將招募單胎妊娠診斷為先兆子癇和慢性高血壓合並先兆子癇的婦女，其定義標準為國際妊娠高血壓研究學會公布的標準。10並要求存在明顯的蛋白尿(24小時尿收集量超過300毫克)。有些婦女在妊娠20周後才進行產前護理。我們將納入這些婦女，並根據Davey和MacGillivray分級將這些婦女歸類為妊娠期間未分類的蛋白尿性高血壓。11產後，這些婦女將根據她們的血壓和預產期後6周以上服藥的需要，被重新歸類為先兆子癇或慢性高血壓。
孕齡將由經期日期(如果婦女確定她的最後一個月經期)或由早期或中期妊娠超聲來確定。如果胎齡不確定，我們將招募估計胎兒體重在500 - 1800g之間的參與者，由報告時的超聲確定。完整的入選標準載於箱1．
入選標準
以下診斷之一
子癇前症
有先兆子癇跡象的妊娠高血壓
有先兆子癇的高血壓病史
非保密proteinuric高血壓
下麵這些都是事實
孕周在26+0周到31+6周之間
超聲估計胎兒重量在500克到1800克之間(如果妊娠不確定)
單例妊娠
管理臨床醫生已經進行了評估，以進行預期管理，分娩預計不會在48小時內
管理臨床醫生和新生兒學家認為胎兒有可能在存活的情況下娩出
沒有明顯的胎兒異常或畸形跡象。
患者將被收住醫院進行預期管理和標準化護理
排除標準
排除標準包括產婦或胎兒已存在損害，必須在48小時內分娩的婦女、目前正在使用二甲雙胍的婦女、使用二甲雙胍的禁忌證或使用與二甲雙胍相互作用的藥物的婦女。完整的排除標準清單載於框2．
排除標準
在初步評估時，有以下任何一種情況
病人不能或不願表示同意
已確定的胎兒損害，必須分娩
存在:子癇
重度高血壓，定義為收縮壓大於或等於160毫米汞柱或舒張壓大於或等於110毫米汞柱，且在入院48小時內無法通過抗高血壓藥物控製
腦血管事件
後側可逆性腦病綜合征
嚴重腎損害，定義為肌酐水平≥125 μmol/l或需要透析
肺部水腫
左側心髒衰竭
播散性血管內凝血
血小板計數< 50×109
溶血，肝酶升高和低血小板綜合征
肝轉氨酶>500 IU/L
肝髒血腫或破裂
嚴重腹水
糖尿病
目前二甲雙胍的使用情況
使用二甲雙胍的禁忌症或過敏反應
目前使用的一種可能受二甲雙胍影響的藥物
參與者報名
在被診斷為早產子癇前期的參與者被送入三級轉診中心後，他們將被確定為預期治療。我們將向所有潛在的參與者發放資料單張，並將獲得書麵知情同意(在網上)補充文件2和3)．
隨機和分配隱藏
在知情同意後，受試者將按1:1的比例隨機分配二甲雙胍或安慰劑。將使用一種基於網絡的在線序列生成係統，該係統與安慰劑和治療片劑的代碼相連接。研究人員和參與者都將被蒙蔽。
診斷時的孕齡可能會影響允許的妊娠延長時間。為了確保治療組的分配對這一潛在的混雜變量是平衡的，我們將按胎齡分層。第1層包括孕齡為26+0至28+6周(如果妊娠情況不明，則為500 - 1200克)的孕婦。第2層包括孕齡29+0到31+6周的孕婦(如果妊娠不明，則為1200 - 1800g)。因此，隨機化將包括每個胎齡層的阻塞。我們將使用4到6個塊，大小和順序隨機分配。
一旦參與者被隨機分配，帶有相同代碼的治療包將被分配給參與者。所有的治療包將是相同的，將包含活性片或安慰劑。研究人員將無法訪問隨機列表。這一過程將確保在整個試驗過程中存在分配隱藏。
每位參與者將獲得一個單獨的治療包，內含500毫克二甲雙胍XR或由默克公司(http://www.merck.com/index.html)．標簽、儲存和製備將按照人用藥物(臨床試驗)法規的要求進行。參與者將開始每天服用6片，分劑量服用。如果出現副作用，劑量將減少，直到副作用改善，然後在耐受的情況下再次增加。
Co-interventions
參與者將繼續在醫院治療團隊的照顧下，研究將不會改變或幹擾為患有先兆子癇的婦女提供的常規護理，包括分娩的決定。對早產兒先兆子癇的管理包括住院並密切監測母體和胎兒。產婦監測包括每小時4次血壓測量、每天2次臨床評估、每日尿液分析和每周2次血液測試評估(全血細胞計數、腎功能測試和肝細胞酶檢測，如果懷疑溶血、肝酶升高和低血小板綜合征)以及入院後24小時尿蛋白測量。胎兒監護包括每小時6次的心髒造影和每2周進行的超聲檢查(如果有臨床需要，可以更頻繁地進行)，對臍動脈、大腦中動脈、靜脈導管進行多普勒速度測量，評估羊水容量和胎兒生長情況。
所有參與者將間隔24小時接受兩劑倍他米鬆，以降低新生兒呼吸窘迫綜合征、顱內出血和壞死性小腸結腸炎的風險。單次重複劑量將在1周後按醫院規程給予。12大多數參與者將接受降壓藥治療，降壓藥的劑量和數量將被記錄。所有的女性都應該開始補充鈣、鐵和葉酸。
臨床護理將由臨床團隊自行決定。分娩指征將由臨床決定。分娩的指征可能包括無法控製血壓，發生主要的產婦或胎兒並發症或宮內胎兒死亡。待產管理通常在妊娠34周結束。
樣品收集
每周例行采集兩次血液樣本。常規血液樣本包括測量血紅蛋白、血小板計數、尿素和肌酐水平。這些將被管理臨床醫生用來確定疾病的嚴重程度，並可能引發分娩。
結果
主要研究結果是與標準護理、單純的預期治療相比，檢查每日服用高達3 g的二甲雙胍是否可以安全地延長妊娠26+0 ~ 31+6周妊娠期的先兆子癇婦女的妊娠期。這是設置在一個優勢框架與雙麵假設區域的所有統計檢驗。延長5天或更長時間將被認為具有臨床意義。
次要結果是確定二甲雙胍是否改善產婦綜合和新生兒綜合結果。複合產婦結局包括產婦死亡、子癇、肺水腫、嚴重腎損害或需要透析、腦血管事件、肝血腫或破裂和胎盤早剝。複合新生兒結局包括預產期後6周內新生兒死亡、III或IV級腦室內出血(影像學顯示腦室周圍出血)、壞死性小腸結腸炎(影像學檢查顯示)或支氣管肺發育不良(定義為在出生後第28天需要氧氣，使用呼吸機、持續氣道正壓或通過鼻導管供氧)。看到盒3．
二次結果
二次結果
複合孕產婦的結果:
孕產婦死亡
驚厥
肺部水腫
嚴重的腎損害或透析
大腦血管事件
肝髒血腫或破裂
胎盤早剝
複合新生兒的結果:
新生兒在預產期後6周內死亡
III或IV級腦室內出血
壞死性小腸結腸炎(放射學診斷)
支氣管肺發育不良(定義為在出生第28天需要氧氣，通過呼吸機、持續氣道正壓或通過鼻導管)
所有其他結果，包括嵌套在複合次級結果中的結果將被歸類為探索性結果。這些都列在4盒．
探索的結果
探索的結果
孕產婦探索性成果：
孕產婦死亡
驚厥
肺部水腫
嚴重的腎損害或透析
大腦血管事件
肝髒血腫或破裂
胎盤早期脫離
入重症監護室或重症監護室
後側可逆性腦病綜合征
左心室衰竭
血清肌酐>125 μmol/l
蛋白尿>3 g/24小時
嚴重的高血壓
播散性血管內凝血
血小板計數少於50×109
溶血，肝酶升高和低血小板綜合征
肝轉氨酶>500 IU/L
胎盤早剝
交貨方式
使用抗高血壓藥物
主要的產後出血
血栓栓塞疾病
中度或重度腹水
胎兒勘探結果:
胎兒超聲顯示靜脈導管內反轉波
非壓力測試中胎兒心率模式發生顯著變化，需要分娩
子宮內的胎兒死亡
出生時胎兒生長受限
臍動脈持續反流
大腦中動脈的再分布
新生兒探索性成果：
新生兒在預產期後6周內死亡
III或IV級腦室內出血
壞死性小腸結腸炎
支氣管肺的發育不良
5分鍾時APGAR評分<7
臍動脈PH <7.05
臍動脈乳酸
表麵活性劑使用
新生兒重症監護或特殊監護病房入院
插管和機械通氣
持續氣道正壓支持
III/IV級透明膜病住院時間
早產兒新生兒敗血症視網膜病變的發生率
退出研究
所有參與者將被告知，他們可以在任何時候自由退出研究，這不會影響他們的臨床護理。如果停藥，我們將尋求患者的許可，使用其臨床信息和迄今收集的實驗室樣本進行後續分析。
審判期間
預計該研究將在大約3年(2018年至2020年)完成。在我們之前的PIE研究中，我們在15個月內納入了120名女性。8
保密
根據Stellenbosch大學人類研究倫理委員會或機構審查委員會製定的規定，將保護患者的機密。
數據管理和統計分析
數據將使用REDCap數據庫進行前瞻性收集。13數據錄入和核查將持續進行，查詢將同時處理，以確保及時澄清。所有的數據都將被再次檢查以確保準確性。
按照隨機分組的治療組，根據類型和分布，患者特征將顯示為平均值(SD)、中位數(25 - 75百分位)、最小值、最大值和計數(%)。
從隨機分配到分娩期間將測量主要結局。從招募之時起至預產期後6周，將對二級產婦和新生兒結果進行測量。主要結果的顯著性水平設為0.05，所有假設檢驗均為雙麵檢驗。當且僅當主要結果存在顯著差異時，將以0.025的顯著性水平檢驗兩個次要結果。標準95% CI將用於主要結果分析。如果進行了測試，將根據次要結果調整所用CI的寬度。對於原始結果數據，將使用中位數(25 - 75百分位)以及最小值和最大值總結主要結果。
各治療組間試驗的所有次要結果和探索性結果將以數字(%)表示。根據分位數回歸模型對孕齡層進行調整後，主要結局效應大小將以中位數和95% CI的差異表示。如果檢測，將報告與次要結果95% CI相關的P值。探索性結果的CI為95%。
建模將使用分位數回歸來評估組間中位延長的差異。這將由使用Cox比例風險回歸(CPH)和Kaplan-Meier生存曲線的生存分析(即，到分娩的時間)來補充。生存結果將不受假設檢驗的影響。對於分位數回歸和生存分析，效果估計將以95% CI的組差異表示。
每個複合二元結果的事件數量可能很小。一個包含治療組和孕齡層的精確邏輯回歸模型將被使用。在不可能獲得估計的情況下，由於計數較少，將使用費雪精確檢驗檢驗每個假設，不調整妊娠層數。還將提供百分比估計值和精確的95% CI。
對於主要結果，以治療組和胎齡設計為基礎的地層模型為固定的協變量調整分析將構成主要分析結果。未調整和調整CPH分析僅是對主要分析的補充。對於次要結果，將使用包含治療組和孕齡地層的邏輯回歸模型對複合二元結果進行建模。
將對主要結果進行的敏感性分析如下:第一，所接受的治療;第二，胎齡是影響因素;第三，協變量調整估計胎兒體重小於10th和3理查德·道金斯臍動脈舒張末期血流缺失，因為這些更有可能與較短的分娩時間隨機化相關。最後，使用根據胎齡分層調整的CPH和Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析。
由於我們預計這些母親不會有缺失的結果數據或基線測量的治療前協變量，因此沒有計劃對主要結局結局進行敏感性分析。如果新生兒失去隨訪，結果將設置為缺失，通過將缺失值設置為無事件、平均事件率或事件來評估對未知結果的推理依賴性，進行敏感性分析以評估給定缺失模式下的推理強度。
使用的統計軟件是Stata V.15 (StataCorp。2017.Stata統計軟件:發布15)。試驗演示將滿足CONSORT語句的要求(http://www.consort-statement.org/)．
根據招募時妊娠的樣本量和分層
主要的研究問題是，與安慰劑治療相比，二甲雙胍是否會導致妊娠中位長度的增加。延長超過5天將被認為具有臨床意義。考慮到對中位妊娠期延長的關注和妊娠期延長的傾斜性質(見下麵列出的兩個試驗)，我們基於幾何平均比計算樣本量。使用PASS 13(功率分析和樣本量軟件[2014])進行分析。NCSS, LLC.)和運行在Stata V.15中的Powercal程序。14
我們有兩個來源的妊娠期延長的先兆子癇母親接受孕婦管理的數據，它們都是在我們計劃進行這項試驗的同一家醫院(泰格伯格醫院)進行的。大廳等在一項關於早產兒先兆子癇的預期治療的最大的描述性研究中，報告了平均妊娠延長11天(SD 7)，相當於變異係數(CV) = 0.64，15和PIE審判，8隨機分到安慰劑組的患者的總體平均壽命為13.1天(SD 12.2天)，CV = 0.93。8在本研究中，對於懷孕大於29周的母親，CV = 0.8。因此，我們選擇使用CV = 1.0，略大於我們PIE研究中發現的0.93，以便在PI2試驗中延長時間出現更大的變化時，考慮到足夠的功率。
對於90%功率，雙側alpha集為0.05，對照組中位妊娠期為8.3天，妊娠期為5天，本分析中使用的變異度量為CV =(數據SD)/數據均值，我們需要每組65名參與者。考慮到每組有10名參與者，我們要求每組75名參與者，因此總共需要150名參與者。
診斷時的孕齡可能會影響允許的妊娠延長時間。例如，那些被診斷為31+6歲的嬰兒將在34周時分娩。因此，這類患者的最長孕期延長時間為15天。相比之下，那些在28歲時被診斷出懷孕的人可以獲得幾周的孕期延長。此外，二甲雙胍的療效可能隨診斷時的胎齡而變化。為了確保治療組在這一潛在變量上的分配是平衡的，我們將根據胎齡隨機分層。第1層包括孕周26周0天至28周零6天的孕婦。第2層包括29周零0天至31周零6天的懷孕。
更多細節可在試驗統計分析計劃(在線補充文件4)．
不良事件
不良事件和嚴重不良反應的報告和處理將按照良好臨床實踐指南進行。
截斷符號
鑒於孕婦使用二甲雙胍的安全性已經得到了很好的證實，我們預計不太可能需要揭盲。然而，如果需要揭盲，我們將有以下程序。帶有25個隨機編碼列表的表格將密封在單獨的、有簽名和編號的信封中。如果要求揭盲，則由一名與審判無關的人在兩名證人在場的情況下打開有關信封，宣讀分組分配，並將名單重新密封在信封內並簽字。隨機分配的信封將隨時供首席研究員使用，並可通過移動電話與他聯係。首席研究員將協調這一過程。
審判提前終止
如果由於任何原因，有必要提前停止試驗，這一決定將由數據和安全監測委員會作出。
患者和公眾的參與
患者和公眾沒有參與研究問題的開發，研究的設計，進行或招募和幹預的負擔沒有由患者或公眾進行評估。研究結果將通過電子郵件發送給參與者。
討論
先兆子癇對母親和胎兒都是一種嚴重的危及生命的情況，並與嚴重的孕產婦和圍產期發病率有關。如果發現了一種治療方法，它將對孕產婦和圍產期健康產生重大影響。理想的藥物應能改善子癇前期在母親和胎盤中的生物疾病過程，降低發生嚴重並發症的風險，並使在妊娠早期因該疾病而複雜化的妊娠獲得妊娠，而不會使母親和胎兒麵臨顯著增加的風險。
最近提出了一些臨床試驗，以評估子癇前期的新療法，但隻有少數完成。我們小組最近完成了評估埃索美拉唑治療早產兒先兆子癇的PIE試驗。8在這項試驗中，每日劑量40毫克的埃索美拉唑沒有延長妊娠期，也沒有對與子癇前期相關的生物標誌物產生任何影響。西地那非在巴西進行單點、雙盲、隨機對照試驗。16在28個月的時間裏，招募了100名婦女，其中93名婦女獲得了結果。4天的西地那非組妊娠期明顯延長，但考慮到西地那非是一種血管擴張劑，妊娠期延長可能是因為藥物降低了血壓和減輕了分娩的臨床原因，而不是延緩了疾病進展。在一項為期28個月、來自23家三級醫院的120名婦女參加的protect -1試驗中，抗凝血酶被評估為治療早產兒先兆子癇(ISRCTN23410175)．17在妊娠期延長或複合新生兒結局方麵無差異。18評估serelaxin的試驗(NCT01566630)，普伐他汀，高劑量的抗凝血酶19和塞來昔布(NCT00442676)，但都因招聘不力而被終止。
已知子癇前期胎盤釋放抗血管生成的sFlt-1和sEng進入母體循環，引起廣泛的母體內皮功能障礙和器官損傷。20.一種能夠減少sFlt-1和sEng產生並減少內皮功能障礙的藥物可能是子癇前期的潛在治療方法。我們的臨床前數據表明二甲雙胍可能有這樣的作用。9基於這些臨床前數據，我們現在建議進行II期隨機臨床試驗。
我們建議在南非西開普省的泰格伯格醫院招募150名婦女。在這個地點進行試驗是有好處的。南非的子癇前期發病率非常高。泰格伯格醫院是三級轉診中心，設有新生兒重症監護室、孕產婦重症監護室和成人重症監護室。這是一個積極貢獻全球科學文獻的學術中心，我們的團隊最近在這個研究單位完成了PIE試驗。我們將利用這次試驗建立的係統。因此，我們認為在Tygerberg醫院進行這項試驗代表了獲得足夠數量的早產兒先兆子癇病例、以具有成本效益的方式進行試驗和提供現代產科和圍產期護理之間的平衡，使結果有可能推廣到發達國家和發展中國家。
眾所周知，二甲雙胍在懷孕期間是安全的，被認為是B類藥物(由食品和藥物管理局)。21關於二甲雙胍治療妊娠期糖尿病和多囊卵巢綜合征的大量研究表明，在妊娠早期、中期和晚期使用二甲雙胍對胎兒沒有不良影響。月22 - 27日二甲雙胍確實能穿過胎盤屏障，它對胎兒發育的長期影響尚不清楚，但最近美國婦產科醫師學會(ACOG)的一份實踐公報得出結論，二甲雙胍可以合理地用於妊娠。28
對臨床試驗數據的meta分析有力地支持了我們的臨床前數據，這些數據顯示，當二甲雙胍用於其他適應症時，高血壓疾病的發生率降低了。29令人興奮的是，由胎兒醫學基金會(針對沒有糖尿病的肥胖女性)進行的一項隨機試驗報告稱，二甲雙胍顯著降低了高達76%的先兆子癇發病率。30.EMPOWaR試驗還評估了肥胖婦女使用二甲雙胍對母體和胎兒的影響。31雖然二甲雙胍並沒有降低妊娠期高血壓疾病的發生率，但造成這種差異的最可能原因是依從性差。32
我們已經為我們的主要結果研究提供了動力，這是為了顯示二甲雙胍是否可以安全地將妊娠期延長5天，在預期治療早產先兆子癇的母親中。之所以選擇這個替代主要結果標記物，是因為它為II期研究評估療效提供了可行和可達到的樣本量。本試驗的一個局限性是我們沒有專門的動力來檢測孕產婦或新生兒結局的改善(盡管這些是計劃中的次要結局)。如果本試驗產生積極的結果，可能需要進一步的III期多中心隨機試驗，並提供足夠的動力，以證明臨床結果的改善。
正如我們在PIE試驗中所做的那樣，我們將測量反映疾病嚴重程度的生物標誌物。我們將測量從母親獲得的一係列樣本中sFlt-1和sEng的循環水平。這些抗血管生成因子被認為在激發子癇前期母體內皮功能障礙和末端器官損傷中起著重要作用。此外，我們將測量分娩時獲得的胎盤樣本中關鍵分子的表達。
子癇前期導致母親、胎兒和新生兒死亡，是孕產婦和新生兒嚴重發病率的原因。在缺乏資源，包括工作人員、設備和資金的發展中世界尤其如此。如果能找到一種治療方法，它將對孕產婦和新生兒的結局產生巨大影響。在先兆子癇的臨床前研究中，二甲雙胍已顯示出作為一種治療藥物的潛力。二甲雙胍XR的進一步優勢是，它是長效配方，在懷孕期間是安全的，而且不昂貴。這使它成為全球治療子癇前期的理想候選藥物。因此，必須進行這項試驗。如果二甲雙胍被證明能有效延長早發先兆子癇患者的妊娠期，那麼它將在減輕這一危險情況的臨床負擔方麵發揮重要作用。
參考文獻
腳注
貢獻者CC、SPW和ST開發和設計了該試驗，並為試驗獲得了資金。CC, SPW和ST撰寫了這份手稿的初稿。BWM和DH協助研究設計。RH設計了該協議的統計方麵。FCB和TJK-L參與了該試驗實驗室部分的設計。他們都參與了手稿的修改。所有作者都同意提交最終版本。CC和RH回應了審稿人的意見。
資金這項工作得到了Mercy圍產期基金會、南非醫學研究理事會和子癇前期基金會的支持。NHMRC為ST和BWM提供工資支持。試驗藥物由默克製藥公司捐贈。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準Stellenbosch大學HREC協議編號M16/09/037
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
病人同意發表不是必需的。
請求的權限
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