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摘要
目標目的探討後抗生素時代加拿大艾伯塔省三級梅毒和神經梅毒病例的呈報率和特點。
方法對艾伯塔省1973年至2017年3月報告的所有神經梅毒和三級梅毒病例進行回顧性分析，將病例分為早期神經梅毒、晚期神經梅毒和心血管梅毒。收集的變量包括人口統計、性伴侶、艾滋病毒狀態、臨床參數、症狀和治療，比較早期與晚期神經梅毒和無症狀與有症狀病例之間的分布(按早期與晚期分層)。數據使用IBM SPSS Statistics V.19.0進行分析。
結果共確診254例;神經梅毒251例，CV 3例。沒有牙齦性梅毒的病例報告。早期神經梅毒133例，占52.4%;晚期神經梅毒117例，占46.1%;1例(0.4%)持續時間未知。在研究期間發現了3起傳染性梅毒暴發，在暴發期間觀察到早期和晚期神經梅毒的並發增加。症狀性神經梅毒最常見的表現是眼部累及，早期多見於眼部。相對於晚期神經梅毒病例，早期神經梅毒病例更可能是年輕的，高加索人，出生在加拿大，HIV陽性和報告同性伴侶。
結論我們對三級梅毒和神經梅毒病例的回顧發現，早期和晚期神經梅毒病例繼續發生在循環梅毒暴發的背景下。CV梅毒病例極為罕見。在全球梅毒死灰複燃的背景下，持續識別新梅毒病例和臨床評估並發症病例仍然是重要的。
- 三期梅毒
- 神經梅毒
- 加拿大
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本研究的優勢與局限性
我們研究的一個重要優勢是實驗室在44年期間對所有梅毒血清學陽性病例的一致報告，以及省性傳播感染項目對所有病例的積極跟蹤。
我們研究的另一個優勢是由兩位經驗豐富的性傳播感染臨床醫生對所有病例的當前病例定義進行回顧性應用。
對數據進行回顧性審查的局限性之一是，由於現有資料不足，有可能對病例進行不準確的分類。
其他研究的局限性包括隨著時間的推移測試政策的變化。
在早些年，梅毒病例也沒有進行艾滋病毒的常規檢測，因此，並發艾滋病毒感染的人數可能被低估了。
背景
梅毒,引起的梅毒螺旋體亞種螺旋體如果不及時治療，梅毒會經曆一係列階段，包括原發性、繼發性、潛伏性和三期梅毒。1根據前抗生素時代的數據，約有三分之一的潛伏梅毒患者未經治療會發展為晚期神經梅毒、心血管梅毒或牙齦梅毒。2牙齦性梅毒的特點是發展為惰性肉芽腫性病變3.它通常會影響皮膚、肝髒和骨骼，但也會影響身體的其他部位。4梅毒性主動脈炎是CV梅毒最常見的表現，通常累及升主動脈。4 - 6
神經梅毒可發生在梅毒的任何階段。１ ７它分為早期和晚期。1早期神經梅毒對腦脊液(CSF)、腦血管和腦膜的影響大於對腦或脊髓實質的影響。一般情況下，初次感染後數周至數年內出現症狀，可能與初次或二次梅毒同時出現，也可能無症狀。其表現可包括腦神經受累或不受累的腦膜炎、腦膜血管疾病或中風。晚期神經梅毒可繼續無症狀，或進展為腦膜血管梅毒、脊背僵直或全身麻痹。晚期神經梅毒在抗生素時代極為罕見，通常發生在初次感染數年至數十年後。1 8艾滋病毒感染可能影響疾病的自然進程作為非典型表現和快速進展的梅毒在艾滋病毒陽性的個人已經報告。賣地
在前抗生素時代，估計三分之一未經治療的人發展為三期梅毒，約15%進展為牙齦病(感染後1-46年)，10%進展為CV梅毒(感染後20-30年)，4%-14%進展為晚期神經梅毒(感染後2-50年)。1在20世紀40年代引進青黴素後，美國的梅毒病例驟減，在2000年達到最低點。1由於感染性梅毒和潛伏性梅毒的治療簡單有效，三期梅毒已成為罕見的疾病。對其他感染使用抗生素也是一個因素。
在加拿大，梅毒(所有階段)自1924年以來已在全國範圍內報告。但是，國家報告隻包括關於傳染性梅毒的數據，因為隻有這些病例才具有重大的公共衛生意義。14在艾伯塔省，自1921年以來，所有梅毒病例，包括三級梅毒和神經梅毒，都根據《公共衛生法》向一個中央方案報告。在過去50年裏，梅毒的呈報率波動不定，在爆發期間呈報率上升。自2000年以來，艾伯塔省傳染性梅毒的通報率大幅上升(2000年為每10萬人0.6人，2017年為每10萬人12.5人)，最近的情況是男男性行為者(MSM)和多達30%的患者同時感染艾滋病毒(個人交流Jennifer Gratrix，省性傳播感染服務部門，艾伯塔省衛生服務部門)再度上升。15
關於後抗生素時代三級梅毒和神經梅毒病例的流行情況和特點的資料很少。據我們所知，荷蘭的一項研究估計，從1999年到2010年，10%-13%的梅毒病例為神經梅毒;這些數據受到以下事實的限製:神經梅毒的診斷標準是基於醫院出院診斷，而不是臨床檢查或實驗室標準。16我們試圖確定自1973年以來艾伯塔省三級梅毒和神經梅毒報告病例的通報率和特征。
方法
我們對阿爾伯塔省從1973年(當時梅毒數據首次按分期提供)到2017年3月(收集數據時，最近的病例分階段提供)的所有三級梅毒和神經梅毒病例(目前人口為430萬)進行了回顧性審查。根據《艾伯塔省公共衛生法》，實驗室和臨床醫生應向省性傳播感染服務機構報告所有梅毒病例。為每個梅毒病例製作一份紙質圖表，其中包括實驗室結果、醫學函件、梅毒相關曆史、臨床發現和分期。自2000年以來診斷的病例也被輸入省級監測數據庫。病例分類定義為表1．17
梅毒血清學檢測在研究期間改變了，在2007年9月引入了使用酶免疫分析法的逆序梅毒篩查(RSSS);在此之前，使用了定量快速血漿反應素(RPR)。由於神經梅毒的分類標準隨著時間的推移而演變，研究期間的所有神經梅毒病例均由兩名性傳播感染醫生審查，並分為早期無症狀、早期有症狀、晚期無症狀、晚期有症狀的神經梅毒病例;兩名醫生(PS和AES)在病例分類上的分歧通過協商一致解決。
2000年以前其他階段梅毒報告的呈報率是根據1975年開始艾伯塔省性傳播感染服務機構的曆史監測報告獲得的。人口分母是通過政府人口估計得到的。18暴發被定義為在給定時期內傳染性梅毒病例比基線(過去5年的季度平均值)增加2個標準差。
收集用於分析的變量包括人口統計、性伴侶、艾滋病毒狀況(自1985年以來可進行檢測)19並建議所有梅毒病例，一旦血清學可用)、診斷日期、臨床參數、症狀和治療。2004年以前診斷的病例的變量通過圖表檢索獲得，而2004年以後診斷的病例的變量從省性傳播感染監測係統中提取。病人報告的症狀根據係統累及情況分為五類(不相互排斥):眼部(如葡萄膜炎、視網膜、視力喪失)、聽覺(如聽力喪失、耳鳴)、共濟失調、認知障礙(如癡呆、精神病)和其他(失語症、中風、意識水平降低、頭痛和不明神經症狀)。
根據以下最小治療量將治療數據分為3類相互排斥的類別:(1)青黴素G 3 - 4萬單位靜脈滴注q 4小時(18 - 2400萬單位/天)，連續10-14天，(2)頭孢曲鬆2 G靜脈滴注/IM，每天× 10-14天，(3)其他藥物，包括氯黴素、強力黴素、四環素、苄星青黴素G-長效、減少劑量的青黴素G或頭孢曲鬆。
分析按梅毒分期分層比較早期和晚期神經梅毒由以前列出的變量使用χ²或費雪的精確分類變量和連續變量的曼-惠特尼檢驗。缺失的數據被歸類為未知數據並納入分析。並將梅毒分期分為無症狀期和有症狀期進行比較。雙側p<0.05為顯著性。考慮對2000年以前和2000年以後診斷的病例進行敏感性分析，以驗證單變量結果;然而，小細胞排除了早期神經梅毒的診斷，2007年對梅毒篩查的改變增加了對晚期潛伏梅毒病例的診斷已經為人所知。數據分析使用IBM SPSS Statistics V.19.0 (IBM, Armonk, New York, USA)。本研究已獲得阿爾伯塔大學健康研究倫理委員會批準(批準號:Pro00075972)。
患者和公眾參與
患者未參與本研究的設計。
結果
共檢出254例，其中神經梅毒251例，CV 3例;1976年、1979年、1984年各報告1例CV梅毒。在此期間沒有報告牙齦性梅毒病例。神經性梅毒患者早期占52.4%;N =133)，晚期(46.1%;N =117)，另有1例持續時間未知。在本報告所述期間，有3人被診斷患有兩次不同的神經梅毒發作。這三名患者都是自稱有同性伴侶的男性，所有六例病例都是在2005年至2014年間確診的，都被歸類為早期神經梅毒。其中兩名男子同時感染了艾滋病毒。
1975年至2016年，艾伯塔省共報告了8874例梅毒病例。其中，4513例(51%)為傳染性(即分期為原發、繼發、早期潛伏)，4361例(49%)為非傳染性(即晚期潛伏、三級)。在此期間，發現了三次傳染性梅毒疫情(圖1)．第一次暴發發生在1981年至1987年之間，第二次暴發開始於2000年，並於2011年下降，第三次暴發開始於2015年並持續下去。感染梅毒128例，2.8% (n=128)分型為早期神經梅毒。在繪製早期神經梅毒病例通報率圖時，發現2號和3號傳染病疫情對應的時間神經梅毒通報率增加(圖2)．在此期間分期的非傳染性梅毒病例中，2.6%(115/4316)為晚期神經梅毒分期。同樣，晚期神經梅毒的通報率高峰出現在第一次和第二次爆發後不久(圖2)．
按類型和診斷年份分列的每10萬人口梅毒率(加拿大艾伯塔省，1975-2016年)。RSSS，逆序梅毒篩查。
按年分列的早期和晚期神經梅毒病例數和通報率(阿爾伯塔省，1975-2016年)。
與晚期神經梅毒病例相比，早期神經梅毒病例明顯更年輕，更可能是出生在加拿大的高加索人，最近幾十年(2010年)診斷，報告的同性伴侶和艾滋病毒陽性(表2)．
早期神經梅毒患者中有症狀者占79.0% (n=105);與無症狀病例相比，有症狀的病例更可能是年齡較大、男性、白人、最近確診(2010年)和艾滋病毒陰性的病例。晚期神經梅毒患者中有症狀者占59.8% (n=70);與無症狀病例相比，有症狀的病例更可能是年齡較大、出生在加拿大以外並接受靜脈注射青黴素G治療的患者，且有同性伴侶的可能性更低。
絕大多數(79.9%;有症狀的病例報告單一表現(N =139)。有症狀病例最常見的臨床表現(41.1%;72例)受累於眼部;早期神經梅毒患者較晚期神經梅毒患者更容易累及眼部(表3)．第一例眼梅毒報告於1990年，大多數(68.1%;N =49)在2010年至2017年期間確診的病例。第二常見(33.7%;症狀性神經梅毒的表現為認知障礙，晚期神經梅毒報告這些症狀的病例明顯多於早期病例。12例(6.9%)報告有聽覺症狀，10.9% (n=19)報告共濟失調。近三分之一(29.7%;52例報告了其他症狀，包括失語、中風、意識水平下降、頭痛和不明神經症狀。
盡管1986年報告了第一例艾滋病毒合並感染病例，但超過一半(57.4%;2010年至2017年報告了35例艾滋病毒合並感染病例。絕大多數(62.2%;46例不明HIV狀態的病例發生在20世紀70年代至80年代之間，在臨床可用診斷血清學之前。有艾滋病毒檢測結果的病例明顯較年輕(47歲;IQR: 37-55)高於無艾滋病毒檢測結果的病例(64歲;差:44 - 70;P < 0.001)。
36例(14.2%)無腰椎穿刺結果。幾乎所有這些臨床病例(97.2%;n = 35)症狀。其餘無症狀病例是根據RPR滴度隨時間的不充分下降而診斷的。進行過和未進行過腰椎穿刺的患者的HIV狀態差異無統計學意義(P=0.62)。根據艾滋病毒狀況的臨床參數概述於圖3．2例hiv陽性，6例hiv陰性，臨床參數均為陰性，均為症狀性病例。
hiv陽性和hiv陰性病例的神經梅毒診斷算法(Alberta, 1975 - 2017年3月)。CSF,腦脊液;熒光密螺旋體抗體吸收試驗;艾滋病毒，人體免疫缺陷病毒;性病研究實驗室;WBC，白細胞計數。
絕大多數(74.4%;無症狀的晚期神經梅毒患者應用青黴素G的可能性較低(44.7%);N =21)與症狀性晚期神經梅毒(90.0%;n = 63;p < 0.001)。在晚期神經梅毒治療中使用頭孢曲鬆的人數從20世紀70年代到90年代沒有增加到2000年代的12.5% (n=3)和2010年代的31.1% (n=14)。用於神經梅毒的其他聯合用藥在20世紀70年代最高(85.7%;N =6)，在20世紀90年代降至4.3% (N =1)。
討論
對艾伯塔省1975年至2017年3月報告的傳染性梅毒病例趨勢的回顧表明，隨著時間的推移，病例數量呈周期性變化。在此期間，傳染性梅毒的第一次大規模爆發發生在1981年至1987年之間，大多數病例發生在1983年至1985年之間。20.大約20年的沉寂期之後，2000年感染病例再次出現，2011年下降，然後在2015年再次上升。這些觀察結果與一項對美國報告的原發性和繼發性梅毒病例的長期趨勢的研究一致，在大約10年的周期內出現反複的高峰和低穀。21梅毒這種周期性死灰複燃的模式有多種原因，一是未能維持控製努力，二是改變風險行為(如使用強效可卡因)，三是在人群層麵上增強和減弱宿主對感染的部分免疫力。22日23日有趣的是，我省觀察到在1980年代中期和2000年代中期之間有20年的差距。造成這一長期差距的原因尚不清楚，但可能是多因素造成的，包括該省完善和持續的性傳播感染預防和控製方案、艾滋病毒的出現以及在此期間進行的大規模教育。1998年之前淋病和衣原體的呈報率一直在下降，隨後又上升到目前的比率，這一理論得到了支持。24我們觀察到，自2000年代中期以來，傳染性梅毒的通報率不斷上升，這與加拿大和美國的許多司法管轄區的情況一致。14 252007年晚期潛伏梅毒的上升歸因於引入了RSSS。26
一些研究報告，與傳染性梅毒爆發有關的神經梅毒病例有所增加。一種可能的解釋是，傳染性梅毒通報率的整體上升可能會潛在地增加發展為神經梅毒和三級梅毒的人數。例如，在阿爾伯塔省的一個鄰省不列顛哥倫比亞省進行的一項研究報告稱，在傳染性梅毒發病率上升的背景下，1992年神經梅毒發病率為每10萬人0.03人，2012年增加了27倍，達到0.8人。27來自中國廣東省的調查人員同樣報告了神經梅毒病例的發病率從2009年的0.21例/ 10萬人增加到2014年的0.31例/ 10萬人，第三級病例從2009年的0.28例/ 10萬人增加到2014年的0.36例/ 10萬人。28然而，這些研究都沒有區分早期和晚期神經梅毒病例。在我們的綜述中，我們觀察到早期神經梅毒在暴發期顯著上升，在暴發期後顯著下降，例如，在2012年第二次暴發後僅觀察到一例。基於未經治療的梅毒感染者的數量會隨著時間的推移而增加的假設，我們原本預計會看到晚期神經梅毒病例的持續增加，但在整個觀察期間沒有顯著增加。有趣的是，晚期神經梅毒病例在臨近暴發期結束時出現上升，這可能是由於在暴發期公共衛生通告中提高了認識和增加了檢測，也可能是因為晚期(三級)神經梅毒可在感染後2年發生。1雖然被診斷為晚期症狀性神經梅毒的患者不具有傳染性，因此從公共衛生角度來說不值得關注，但這些患者將受益於梅毒篩查和適當的治療，以防止三級梅毒並發症。1
早期神經梅毒病例更可能是年輕的，高加索人，出生在加拿大，艾滋病毒陽性和報告的同性伴侶。這些觀察結果與第三次疫情期間觀察到的傳染性梅毒的上升相一致，也可能與選擇偏差有關，因為早期更可能在HIV陽性人群中進行腰椎穿刺，特別是那些低CD的人群4計數(<350)和/或RPR>1:32稀釋度，按照加拿大性傳播感染指南的建議。29此外，在艾伯塔省，大多數為艾滋病毒陽性個體提供護理的臨床醫生會為艾滋病毒陽性個體提供定期的梅毒篩查，這是幾年來美國衛生與公眾服務部指南所認可的。30.
症狀性神經梅毒最常見的表現(40%)是眼部累及，早期神經梅毒患者較晚期神經梅毒患者更可能累及眼部(54% vs 17%， p<0.001)。與其他研究類似，三分之二的眼部病例發生在2010年至2017年，其中46.4%發生在MSM中。31晚期神經梅毒病例更可能是年齡較大，出生在加拿大以外，較少報告同性伴侶，與我們省的晚期潛伏梅毒病例統計數據相平行(數據未顯示)。
我們的研究發現很少(n=3) CV三期梅毒病例，所有病例都是在診斷為主動脈瘤時確診的。這可能低估了CV梅毒的實際病例數，因為我們懷疑大多數有主動脈瘤或初始CV累及的患者沒有進行梅毒檢測。在艾伯塔省，省性傳播感染方案有助於由一名醫生評估所有晚期梅毒病例，然後進行神經和CV檢查。在過去的一些司法管轄區，推薦用胸片檢查升主動脈線狀鈣化，但梅毒性主動脈炎的影像學征象通常不做。胸片對無症狀的LLS患者進行CV梅毒評估的結果很低，因此不建議常規使用。32臨床檢查和胸片對鑒別CV梅毒都不夠敏感，考慮到這種疾病的罕見性以及治療方法與LLS相同，進一步的評估(如超聲心動圖)是不需要的。
在我們的研究期間沒有牙齦性梅毒的病例報告。盡管在抗生素使用前的時代，梅毒性牙齦瘤的發病率高達15%，但抗生素的廣泛使用可能間接或部分地治療梅毒，從而影響了該病的發生。
我們研究的優勢之一是，實驗室在一段時間內對所有梅毒血清學陽性病例的報告一致，省性傳播感染項目與衛生保健提供者積極跟進。我們能夠將目前的病例定義回溯性地應用於所有病例;然而，對數據進行回顧性審查的局限性之一是病例分類可能不準確。我們由兩名經驗豐富的醫療顧問進行審查，結果隻有一個病例的信息不足，無法合理準確地對病例進行分類。其他研究的局限性包括隨著時間的推移，隨著數據質量的提高，數據收集實踐的變化和質量。由於與同性伴侶相關的汙名，早年關於性伴侶性別的信息可能是不準確的。在早些年，梅毒病例也沒有進行艾滋病毒的常規檢測，因此，同時感染艾滋病毒的人數可能被低估。
總之，我們對艾伯塔省44年期間三級梅毒和神經梅毒病例的回顧發現，早期和晚期神經梅毒病例繼續發生在傳染性梅毒暴發的循環背景下。在我們的研究中，眼部疾病是神經梅毒最常見的表現。另一方麵，CV梅毒是極其罕見的，沒有病例的脊髓瘤被確定。在世界範圍內傳染性梅毒死灰複燃的情況下，持續識別梅毒病例並及時治療和隨訪仍然是重要的。
參考文獻
腳注
貢獻者TL審閱了所有案件的紙質記錄，並將數據錄入Excel文件。PS和AES對所有病例進行了複查和重新分類。JG進行了數據分析。JG和AES起草了手稿的初始版本。TL、PS、RC、JG、LB、RR、BR和AES幫助製定研究設計並審閱稿件草稿。
資金TL作為一名中學後暑期學生獲得了艾伯塔省衛生服務部門的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明目前還沒有其他數據。
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請求的權限
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