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摘要
目標本研究的目的是估計英國萊姆病(LD)的年度發病率。
設計這是一項回顧性描述性隊列研究。
設置研究數據從臨床實踐研究數據鏈(CPRD)中提取，這是一個初級保健數據庫，涵蓋英國658個初級保健實踐中約8%的人口。
參與者在2001年1月1日至2012年12月31日期間，有840萬人在全科醫生注冊，觀察人數為5240萬人年。
主要和次要結果測量LD是通過記錄的醫療代碼、指示LD的注釋、實驗室測試和特定抗生素的使用確定的。英國每個地區分別計算了LD的年發病率和估計總數。
結果從2001年到2012年，LD病例數迅速增加，導致每年每10萬人中估計發病率為12.1例(95% CI為11.1至13.2例)，2012年英國LD病例總數為7738例。在英國的每個地區都發現了LD，其中蘇格蘭的發病率最高，病例數量最多，其次是英格蘭西南部和南部。如果自研究期結束以來病例數量繼續上升，那麼2019年英國的病例數量可能超過8000例。
結論LD的發病率大約是之前估計的三倍，全英國的人都處於危險之中。這些結果應使人們更加認識到采取預防措施的必要性。
試驗注冊號碼本研究由CPRD研究獨立科學谘詢委員會批準(方案編號13_210R)。
- 萊姆病
- 萊姆萊姆疏螺旋體病
- 流行病學
- 發病率
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
大多數萊姆病(LD)病例由其全科醫生(GP)診斷。
我們使用了臨床實踐研究數據鏈，這是一個基於gp的綜合電子病曆數據庫，來自英國超過1100萬人。
LD的診斷通常是困難的，因此需要一個詳細的算法來識別病例。
由於專家和醫院內對抗生素使用的記錄不完整，LD病例的數量可能被低估。
簡介
萊姆病(LD)，也被稱為萊姆病borreliosis，已成為歐洲和美國許多地區最常見的蜱媒感染。根據兩項研究的結果，美國疾病控製與預防中心(CDC)估計，美國每年約有30萬新發LD病例。1 2世界衛生組織的一份報告指出，歐洲每年報告約8.5萬例，國家之間和國家內部差異很大，但他們指出，由於確定LD的方法不一致和不完整，許多LD感染沒有被識別出來。3.最近的估計是，西歐每年約有232000例LD病例，盡管一些國家隻包括集中報告。4基於集中報告的數字很可能被嚴重低估。向美國疾病控製與預防中心集中報告的病例數量約為疾病控製與預防中心根據其他來源估算得出的數字的十分之一。5
根據英格蘭和威爾士的實驗室數據以及蘇格蘭的集中報告，英國官方估計每年約有2000-3000例新發LD病例。6一些鄰國的較高發病率表明，英國可能低估了發病率和病例數量。4英國國家健康和優質護理研究所(NICE)強調有必要在英國開展LD的流行病學研究。7
為了解決目前在英國LD可能被低估的問題，我們使用全科醫生(GP)記錄並進行了一項流行病學研究，以估計按地理區域LD的年度發病率和總病例數。
方法
數據源
研究數據從臨床實踐研究數據鏈(CPRD)中提取，這是一個初級保健數據庫，包含了658個英國初級保健實踐中840萬個人和5240萬人年的觀察數據。超過98%的英國人口在初級保健全科醫生那裏注冊，一部分全科醫生執業參與了CPRD聯動計劃，並提供患者級別的信息。
目前，約8%的英國人口被納入了CPRD。與2011年的英國人口普查相比，CPRD患者被發現在年齡和性別方麵具有廣泛的英國人口代表性，在種族方麵也具有可比性。8CPRD包括Read醫療代碼記錄的症狀和診斷、人口統計數據、化驗結果(包括化驗結果)、病史和全科醫生開具的處方。由於全科醫生的不記名醫療記錄隻能在2013年5月前提取，因此研究期間從2001年1月1日至2012年12月31日。
LD的研究隊列和定義
研究隊列由在全科醫生注冊的為CPRD貢獻的個人組成。
通過基於LD醫療編碼、慢性遷移性紅斑(ECM)、實驗室檢測和匿名醫療記錄的算法識別LD患者。記錄的日期被認為是有關事件發生的日期。該算法識別出具有以下特征的患者:
LD的醫療代碼(包括LD的關節炎)或ECM(在線)補充表)，
臨床診斷為LD或ECM的患者在一起有醫療代碼表明需要進行二級保健訪問或轉診到二級保健，
在病曆中提及LD或ECM的患者(分為臨床診斷LD或全科醫生懷疑LD)在一起由全科醫生在同一天開具推薦的LD抗生素處方(阿莫西林、阿奇黴素、頭孢噻肟、頭孢曲鬆、頭孢呋辛、多西環素或青黴素G)，
具有實驗室LD檢測醫療代碼的患者(在線補充表)，包括勞工處化驗室測試及/或定性測試結果的類別，並分為結果陽性、結果含糊或結果不詳的類別，在一起與全科醫生在同一天記錄的處方推薦的LD抗生素。
為了從醫療記錄中獲得關於LD和ECM的免費文本，在CPRD中進行了以下關鍵詞的電子搜索:萊姆、eryth mig、eryth chron migr、borreli、borrelli、boreli和borelli。提取關鍵詞前後的20個詞，用CPRD匿名化。由於CPRD通常缺少二級保健治療，因此通過搜索匿名醫療記錄來評估靜脈抗生素的使用情況。上述標準(ii)和(iii)中所有潛在案例的自由文本由兩名審稿人(均為醫學博士)手工審閱，采用由三個步驟組成的重複方法。首先，審查員將病曆分為(i)臨床診斷的LD或ECM， (ii)懷疑LD/ECM或LD特異性實驗室檢測，以及(iii)沒有LD/ECM的證據或信息不足。在第二步中，所有評估結果不一致的病曆都由相同的審稿人再次獨立審閱，且不知道之前的評估結果。這一過程重複了第三次。結果總一致性為99.4%。在商定最後評估之前，已對分配給這些事件的類別的差異進行了評估。潛在病例被分為“臨床診斷LD”、“疑似LD”或“沒有LD診斷或信息不足”。
第一個LD記錄被定義為一組符合上述任何標準的一個或多個記錄，連續記錄的間隔不超過365天。為了確保單一感染不被計算超過一次，隻有當連續記錄之間的間隔超過365天時，才計算任何一個患者的多次LD發作。
勞工處的個案分為以下三類(圖1)：
“臨床診斷的LD”包括(i) LD或ECM的醫療代碼，(ii)臨床診斷的LD或ECM在免費文本中連同二級保健遭遇，(iii)臨床診斷的LD或ECM在免費文本中連同同一天的抗生素，
“被治療的疑似LD”包括(i)當天的LD實驗室檢測呈陽性並伴有抗生素;(ii)當天的疑似LD或ECM遊離文本中伴有抗生素
“已治療的可能的口蹄疫”包括在同一天進行的口蹄疫化驗室檢測(i)結果不明確或(ii)未指明的口蹄疫化驗室檢測以及抗生素。
2001年1月至2012年12月萊姆病病例的診斷類別。1:在先前LD記錄後365天內的後續記錄被認為是LD的連續發作。2:為LD的每一發作確定一個唯一的診斷組，使用LD發作中最高評分的診斷(應用給定的層次結構)。慢性移行性紅斑;LD、萊姆病;處方,處方。
每個患者的觀察期開始於患者當前在CPRD數據庫注冊後1年或研究期開始於2001年1月1日，以最後發生的時間為準。每個患者的觀察期在以下事件中的第一個時結束:研究期於2012年12月31日結束，患者死亡，患者從全科醫生診所轉出或診所數據收集結束。
數據分析
所有的分析都是描述性的。95% CI的年度區域發病率是根據泊鬆分布估算的，該分布由一個地區觀察到的LD病例數除以該地區在參與全科醫生診所注冊的個人年總數得出。然後用觀察到的發病率乘以該地區的居民總數來估計一個地區的LD病例數。每個地理區域的人口統計數據來自英國國家統計局。9一些保健區域被合並，以確保按區域每年的估計有足夠多的人口。
進行了兩項敏感性分析:(1)在LD實驗室檢測呈陽性、模棱兩可或未指明的情況下，在30天內使用推薦抗生素的患者;(2)在實驗室檢測前30天內使用推薦抗生素的患者。
所有分析均使用Stata MP V.14.1 (Stata)進行。該研究方案由CPRD研究獨立科學谘詢委員會批準，方案編號13_210R(在線)補充文件)．
患者和公眾的參與
患者和公眾不參與這項研究。
結果
2001年至2012年，在CPRD的4025名患者中共檢測出4083例LD。在4025例患者中，隻有56例(1.4%)似乎有過一次以上的LD感染。其中，54名患者恰好有一次LD再感染，2名恰好有兩次再感染，也就是說，根據我們的365天再感染阻斷時間窗口，總共有58次再感染。
在4083例個案中，892例(21.8%)有ECM記錄，1702例(41.7%)有“臨床診斷的LD”，1913例(46.9%)屬於“治療過的疑似LD”類別，468例(11.5%)有“治療過的可能LD”(圖1而且表1)．近四分之一的病例年齡在30歲以下，53.2%為女性，一半的診斷是在夏季做出的。在4083例患者中，3470例(85.0%)首次就診時獲得全科醫生開出的抗生素處方，符合LD標準。87.3%的患者接受了多西環素或阿莫西林(表1)．在英國的每個地區都發現了LD，其中蘇格蘭的病例數最多，其次是英格蘭中南部和西南部(表1而且圖2)．在本研究發現的4083例LD病例中，1677例(41.1%)至少有一次LD實驗室檢測記錄，在接受檢測的患者中平均有1.4次檢測。在此期間，《人口與發展委員會》共記錄了9045次化驗室試驗，相當於在這12年中估計進行了1 07 390次試驗，從2001年的1356次到2012年的15 342次不等。
2010-2012年各區域每年每10萬人萊姆病發病率。發病率在一個地區的不同地區可能有所不同。
病例數從2001年的60例增加到2012年的595例，增加了10倍，在截至2012年的10年裏穩步增加(表2)．在英國估計的年發病率和每年的病例數，以及2010-2012年各地區的結果給出表2．2012年，英國的估計病例數為7738例，總發病率為每年10萬人中12.1人，但這一數字在不同地區差異很大。2010-2012年的發病率從蘇格蘭每年每10萬人37.3人到威爾士每年每10萬人6.0人不等。在一些區域，發病率在2009-2012年4年期間波動或趨於平穩，而在其他區域(南部、北部和威爾士)則繼續上升(圖3)．從2003年到2009年，三類診斷的發病率都有所上升，但從2009年到2012年，治療的疑似病例數量增加了32.3%，而治療的可能病例數量隻增加了13.5%，臨床診斷的LD病例數量下降了4.7% (圖4)．
每個曆年每個區域萊姆病病例的估計數量南=中南部+東南海岸;東英格蘭=東部+東部中部;北部=西北+東北+約克郡和亨伯+北愛爾蘭。
英國每年萊姆病的估計病例數。
敏感性分析表明，在實驗室測試編碼日期前後，允許抗生素處方±30天的時間窗口，在我們的研究隊列中將增加13.9%的病例數，在我們的整個英國估計中將增加14.0%。敏感性分析中LD病例的年齡、性別、季節和地區分布與主分析中LD病例的分布一致。
437例(10.9%)患者在最初診斷LD後的29至365天內至少有一次額外的LD記錄。初始LD記錄和第一次後續LD記錄之間的中位數時間為50天。25%的患者在第一次LD記錄後29至38天內再次記錄。另外25%的患者在初次LD記錄後至少84天再次進行記錄。在365天內再次記錄LD的437例患者中，隻有2例(0.5%)在再次記錄時接受了頭孢曲鬆靜脈治療。總的來說，本研究中14例(0.3%)患者有靜脈抗生素治療的記錄，這與治療晚期LD的記錄一致。
討論
總結
這是英國第一個從初級保健數據估計LD的時間趨勢的流行病學研究。全科醫生記錄的LD病例數量在2001年至2012年期間迅速增加，導致發病率為每年10萬人中12.1人，2012年英國估計總數為7738人。蘇格蘭的發病率最高，可能是由於更潮濕的環境適合蜱蟲，蘇格蘭人喜歡步行，對LD的認識也在提高。其次是西南部和南部英格蘭的高發病率，但英國的每個地區都診斷出LD。從2009年到2012年，治療的疑似病例數量持續增加，與臨床診斷的LD病例數量不同，這表明全科醫生更加謹慎，願意在確診前早期治療疾病。全科醫生更加謹慎是合理的，因為快速治療對避免長期問題很重要。NICE指南指出，即使在治療後，LD的症狀可能需要數月或數年才能消除，而且有些症狀可能是感染造成的永久性損傷的結果。NICE寫道，及時的抗生素治療降低了進一步症狀發展的風險，增加了完全康複的機會。7實驗室檢測增加的部分原因可能是由於近年來媒體的報道增加了人們對LD的認識。然而，一項對實驗室檢測LD的研究的meta分析顯示，實驗室假陰性結果和假陽性結果的比例相對較高，作者得出的結論是，陰性結果不能作為LD沒有感染的證據。10NICE指南還提到了檢測的局限性，並指出醫生應該向患者解釋假陽性和假陰性結果都可能發生。7
優勢和局限性
這項研究的一個主要優勢是可以獲得一個非常大的全科醫生數據庫，其中有覆蓋英國所有地區和廣泛代表英國人口的匿名醫療記錄。現時，醫囑已不再收集，若沒有醫囑，我們會少檢出53%(4083宗個案中的2174宗)表2在美國，確診病例數多年來不斷增加，導致2001年和2012年之間的差異接近10倍。如果病例數在研究結束後繼續上升，如Tulloch的研究所建議的那樣等在2019年,11那麼2019年英國的死亡人數可能會超過8000人。
LD病例中ECM的患病率為21.8%。這與最初發現LD的研究中25%的ECM病例相似。12
通過一種詳細的算法來識別LD，以反映診斷LD的困難。該算法基於醫療代碼、匿名醫療記錄、實驗室測試和與時間相關的抗生素使用。相當大比例的診斷隻能在醫療記錄中找到。此外，LD可以由專家診斷和治療，在這種情況下，如果沒有全科醫生記錄，診斷就會丟失。將醫療記錄中臨床診斷的LD診斷與疑似LD或LD排除之間的區別可能是困難的，因此采取保守的方法需要額外的二級護理或同一天的抗生素處方。這意味著，在免費文本中輸入的LD病例，但在不同的日子使用抗生素處方不會被檢測到，導致病例數量被低估。另一方麵，本研究中的部分疑似病例可能在同一天服用抗生素後並未發生LD，導致對病例數量的高估。
對實驗室檢測數據也采取了保守的方法，隻計算當天實驗室檢測結果為陽性、不明確或未指明的且服用抗生素處方的患者。因此，在不同的日子開出抗生素的任何病例都不會被發現，這再次導致了病例數量的低估。敏感性分析表明，在實驗室檢測編碼日期前後，抗生素處方允許±30天的時間窗口將使病例數增加13.9%。
在評估抗生素治療方麵也存在局限性:缺少關於住院用藥的信息可能會導致低估抗生素治療，但另一方麵，抗生素治療是病例定義的一部分，這可能會導致高估治療的病例比例。
很難將反複提及的LD感染與隨後的LD感染區分開來，因此采用了保守的方法，要求在上一次診斷的最新報告後至少365天內再次感染LD。
如果發現得早，大多數LD可以在4周內成功治療。因此，在29至365天後出現第二次LD記錄的437名患者中，有一些可能已經獲得了成功的治療，然後出現第二次LD感染。敏感性分析表明，使用28天而不是365天的時間窗口來串聯LD發作將導致2012年英國在計算出的7738例的基礎上增加230例計算病例，這反映出對LD發生率的潛在低估高達3%。
基於地理和規模，CPRD可能不能代表英國的所有做法，8但這不應該影響我們的估計，我們的估計是基於從參與的全科醫生診所計算的地區費率。
與已有文獻的比較
2012年估計有7738例新病例，超過了以前每年2000-3000例的估計6由於缺乏其他來源，這僅限於集中報告和實驗室檢測的數據。集中報告LD似乎隻引出了真實病例數的一小部分。美國疾病控製與預防中心每年隻獲得約3萬例病例的報告5這是他們根據索賠和調查數據估計的十分之一。13同樣，德國根據報告病例估計的年度病例數14是根據德國一家健康保險公司的索賠估計的八分之一。15在蘇格蘭，集中報告導致每年約200例病例16而這項研究估計在2010-2012年，每年有1976年，同樣是10倍的差異。隻計算專門實驗室記錄的LD病例數量也會導致低估。在英格蘭和威爾士，每年實驗室診斷出的LD陽性病例不到1000例，11但這不包括臨床診斷為紅斑遷移性皮疹的病例、其他臨床診斷和治療的病例、疑似和治療的病例，以及感染後4周內檢測結果為陰性但未送交進一步實驗室檢查的病例。英國公共衛生部假定每年僅根據臨床特征診斷和治療的病例還有1000-2000例。17此外，在早期階段還存在LD實驗室檢測假陰性的問題。在LD患者中，蜱蟲叮咬2周後約70%的檢測呈陰性，蜱蟲叮咬6周後約20%的檢測呈陰性18還有早期神經螺旋體病。6此外，抗生素或免疫抑製劑治療可消除免疫反應，並可解釋陰性檢測結果。19由實驗室確診的LD產生的LD病例的發病率和總數將取決於接受檢測的子集，可能被低估，並且該子集可能不能完全代表感染LD的人群。本研究中所采取的方法包括疑似治療病例，與美國和德國的索賠數據研究一致，在美國和德國，治療索賠必須伴隨著診斷。
本研究中病例的年齡分布與在英格蘭和威爾士的LD監測研究中看到的非常相似。20.相比之下，美國近57%的LD病例為男性，13在歐洲女性略占優勢，從54%到60%不等，21這與我們研究中看到的53.2%是一致的。各國在觀察到的白化病發病率以及年齡和性別分布方麵的差異可能是由於蜱蟲分布的差異、感染白化病的蜱蟲比例的差異以及人們職業和休閑活動的差異以及公眾對白化病的認識的差異所致。2
結論
在英國，LD的發病率大約是之前估計的三倍，英國各地的人們都處於危險之中。這些結果應使人們更加認識到采取預防措施的必要性。提高對風險的認識還可能導致更快速的診斷和治療，這對預防長期發病很重要。
參考文獻
補充材料
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新聞稿
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腳注
貢獻者概念或設計:VC、CM、CW、SR.數據采集與分析:VC、CM、CW、SR.數據解讀:VC、CM、CW、SR.稿件起草:VC、CM。重要知識內容的關鍵修改稿件:VC, CM, CW和SR.提交版本的最終批準:VC, CM, CW和SR.責任:CM對數據和分析的完整性負全部責任。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益CM、SR和CW是流行病學、統計和信息學研究所的員工。流行病學、統計和信息學研究所在提交的工作之外還獲得了拜耳、百時美施貴寶、CSL Behring和Merz Pharma的資助。
倫理批準該研究獲得了CPRD臨床實踐研究數據鏈獨立科學谘詢委員會的批準(研究編號13_210R)。數據分析不需要進一步的倫理批準。CPRD集團已經獲得了一個多中心研究倫理委員會對所有使用CPRD數據的純觀察性研究的倫理批準，即不包括患者參與的研究(絕大多數CPRD研究)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明研究數據來源於臨床實踐研究數據鏈(CPRD)。由於許可證限製，CPRD數據無法共享。
病人同意發表不是必需的。
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