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摘要
客觀的回顧英國常規處方藥可能上調或下調ACE2並可能影響COVID-19疾病的證據。
設計係統的回顧。
數據源MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane圖書館和科學網。
研究選擇任何動物或人類模型的設計，檢查當前英國處方藥物與對照組、安慰劑組或假手術組進行比較，並報告對ACE2水平、活性或基因表達的影響。
數據提取與綜合MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane圖書館、Web of Science和OpenGrey從成立到2020年4月1日。采用實驗動物實驗係統評價中心(sycle)動物研究偏倚風險工具和人體研究Cochrane偏倚風險工具評估方法學質量。
結果我們篩選了3360個標題，包括112項研究，其中21種不同的藥物被確定為影響ACE2活性。10項研究是在人類身上進行的，102項是在動物模型上進行的。沒有一項研究檢查了人類肺部的ACE2。最常檢查的藥物是血管緊張素受體阻滯劑(arb) (n=55)和ACE抑製劑(ACE- i) (n=22)。更多的研究報道了ACE-I (n=22)、ARBs (n=55)、胰島素(n=8)、噻唑烷二酮(n=7)醛固酮激動劑(n=3)、他汀類藥物(n=5)、雌激素(n=5)鈣通道阻滯劑(n=3)、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)激動劑(n=2)和非甾體抗炎藥(n=2)的上調而非下調。
結論有大量學術文獻和媒體報道了可能減弱或加劇COVID-19疾病的藥物的潛力。這導致了重新使用藥物的試驗，以及患者和臨床醫生對繼續或停止處方藥物的不確定性。我們的綜述表明，目前處方藥對ACE2的影響在體內的研究很少，特別是在人肺中，SARS-CoV-2病毒似乎發揮了致病作用。我們沒有發現令人信服的證據來證明開始或停止目前的處方藥可以影響COVID-19疾病的結果。
- 公共衛生
- 呼吸道感染
- 不良事件
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
人體和動物模型，包括體內和體外的全麵審查。
在提交報告時，這是首次對英國處方藥進行係統綜述，這些處方藥可能改變COVID-19疾病中的ACE2。
由於異質性，無法進行meta分析。
研究的方法學質量總體較低。
簡介
導致COVID-19疾病的冠狀病毒SARS-CoV-2是全球公共衛生緊急事件。截至2020年5月12日，190個國家報告有4 310 786例確診病例和290 455例死亡。沃克等來自世界衛生組織傳染病模擬合作中心的研究人員預測，如果沒有緩解戰略，這種病毒將感染70億人，僅今年就會造成4000萬人死亡。1為保護老年人(社會接觸減少60%)和阻斷傳播(更廣泛人群的社會接觸減少40%)所做的努力已經減少了這一數字，但預計仍會有更多的死亡。1迫切需要解決辦法。在缺乏疫苗或有效治療的情況下，人們越來越有興趣重新利用現有藥物來緩解。
特別是，影響腎素-血管緊張素係統(RAS)的藥物已被強調為進一步研究的潛在候選藥物。2 3這是因為SARS-CoV-2病毒利用RAS中的ACE2受體進入肺泡上皮細胞。4ACE2此前已被證明與對SARS-CoV-1病毒的易感性相關，這種新病毒的刺突糖蛋白與ACE2結合的親和力更高。5個6因此，從理論上講，ACE2活性的改變可能會導致對SARS-CoV-2更敏感。它還可能導致更嚴重的感染。7先前的研究表明，肺中ACE2活性的失調可能促進早期中性粒細胞浸潤和隨後不受控製的RAS激活。8在小鼠模型中，觀察到SARS-CoV-1刺突蛋白對急性肺損傷的反應，因此SARS-CoV-2可能會觀察到類似的反應。9這在含有高ACE2的器官中尤其有問題，如肺，因為它可能導致細胞因子釋放綜合征(細胞因子風暴)和隨後的呼吸衰竭，已經在死於該疾病的人身上觀察到。7已知許多常用的處方藥通過RAS途徑介導作用。僅去年一年，英國就開出了超過4500萬張這樣的處方，其中1500萬張是ACE抑製劑(ACE- i)和血管緊張素受體阻滯劑(arb)。這些藥物通過RAS途徑發揮作用，可能會影響ACE2的調控，但它們在COVID-19大流行中的作用尚不清楚。鑒於可能正在服用這些藥物的人數眾多，它引起了公眾的極大關注，並在大流行期間對處方藥物的繼續或停止產生臨床不確定性。因此，我們回顧了英國常規處方藥物可能改變ACE2法規的所有現有證據。考慮到ACE2在COVID-19疾病中的作用，了解它對藥物的影響可能有助於在這個不確定的時期讓臨床醫生和公眾放心，或者指導可能減弱或加劇傳播的藥物的研究。
方法
我們的綜述是根據係統評價和薈萃分析(PRISMA)首選報告項目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and meta - analysis, PRISMA)指南進行的，我們的方案在研究開始前已提交開放獲取出版。10
搜索策略
對MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane圖書館和Web of Science進行了係統檢索，檢索始於2020年4月1日。中顯示了所有數據庫的完整搜索策略在線補充材料1．篩選了近期綜述和納入研究的參考文獻列表。我們還與主題專家進行了交談，並篩選了OpenGrey的其他文本。沒有語言限製或研究設計篩選。
研究選擇、納入和排除標準
COVID-19疾病仍然相對較新，針對該病毒的藥物治療研究有限。為了全麵了解通過ACE2起作用的潛在藥物，我們在研究選擇中盡可能地包容。我們包括了動物和人體模型(體內和體外)。研究必須滿足以下資格標準:(1)測量ACE2水平、活性或基因表達，(2)包括根據英國國家處方集目前在英國處方上可用的藥物，以及(3)在實驗設計中測量該藥物與安慰劑、對照組或假手術組的效果。排除了綜述文章，但對其參考文獻進行了篩選。如果能引出足夠的細節，則列入會議摘要。我們不包括18歲以下兒童的研究，也不包括那些檢查藥物在子宮內影響的研究。
數據提取
團隊的四名成員審查了標題和摘要的資格(AA, HD-M, CRW和SH)。全文審查、數據提取和質量評估采用一式兩份的試紙進行。作者之間的任何分歧都通過討論解決。提取了以下研究特征的數據:(1)藥物類別，(2)藥物名稱，(3)治療時間，(4)對ACE2水平的影響(上調、下調和無作用)，(5)模型(人/大鼠)，(6)ACE2接收部位(肺、腎和心髒)，(7)研究設計，(8)研究人群，(9)樣本量和(10)國家。鑒於我們的研究問題在當前大流行期間的緊迫性，我們隻從已發表的文本中提取了我們可以獲得的信息。
質量評估
我們的綜述包括動物和人類模型，因此，這些研究的質量評估是分開進行的。使用Cochrane偏倚風險工具對人類研究進行評估，該工具包括以下領域:隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲化、結果評估的盲化、不完整的結果數據、選擇性報告和其他偏倚來源。11每個領域被分為低風險、不明確風險或高偏倚風險。如果所有領域都具有低偏倚風險，我們將總體偏倚風險分為低，如果至少有一個領域具有高偏倚風險，則將總體偏倚風險分為高，如果至少有一個領域不清楚且沒有領域具有高偏倚風險，則將總體偏倚風險分為不清楚。雖然這個工具是專門用於試驗的，但所有包括的研究都是實驗設計，因此，我們認為它是合適的。使用基於Cochrane偏倚風險工具的實驗動物實驗係統評價中心(sycle)偏倚風險工具評估動物研究的方法學質量。12sycle的工具包括選擇偏差、表現偏差、檢測偏差、損耗偏差、報告偏差和其他偏差。
數據分析
由於混合研究設計和模型，薈萃分析是不合適的。采用敘事綜合方法。我們根據納入/排除標準、人/動物模型、藥物類別和對ACE2的影響將研究製成表格，對元數據進行了審查。研究數量的一致性和任何影響的方向被考慮。如果在研究之間發現某種藥物的療效不一致，我們會查看其他數據，如方法、質量和結果測量，以尋找潛在的解釋因素。
患者和公眾參與(PPI)
由於時間緊迫，不可能讓患者或公眾參與我們工作的設計或實施，但我們邀請了PPI代表幫助我們起草一份概要並傳播我們的發現。
結果
我們檢索了6827項研究，去除重複後篩選出3360項研究。通過標題和摘要篩選，233篇研究進行全文篩選。我們在最終綜述中納入了112項研究。研究流程在PRISMA圖表中顯示圖1包括每個階段排除研究的原因。納入研究的基線表包括在在線補充材料2．
係統評價和元分析的首選報告項目說明研究納入過程的流程圖。
研究特點
表1顯示所納入研究的特點。它們來自17個不同的國家，最常見的是中國(36個)、美國(22個)和日本(18個)。10項人體研究(7項體外研究，3項體內研究)，102項動物模型研究(13項體外研究，89項體內研究)。動物模型包括大鼠(n=94)、小鼠(n=7)和犬(n=1)。體內動物模型的樣本量在6 ~ 117之間。對於體內人體研究(表2)，樣本量由8至375不等，但並非總有報告。參與者主要是患有高血壓或糖尿病的男性和白人，盡管並不總是說明病情。大多數模型檢測了心髒或腎髒中的ACE2受體，112個模型中隻有5個包括報告肺部ACE2水平的研究;這些都是動物模型。
藥物的作用
在納入的研究中檢查了21種不同的藥物類別。表2表格隻列出那些在人體模型中檢查過的。平均藥物暴露時間從體外研究的30分鍾到體內研究的15周不等。最常見的藥物類別是ARBs (n=55)和ACE-I (n=22)。在55項檢查arb的研究中，43項報告了ACE2水平的上調。這些研究大多在大鼠模型中進行(n=34)，並檢測了心髒ACE2水平(n=27)。對於ACE-I, 22項研究中有17項報告了ACE2的上調。這些也主要發生在大鼠模型(n=16)和測量的心髒ACE2水平(n=14)中。在評估他汀類藥物的五項研究中，這些都是在大鼠模型內進行的;3例報告ACE2上調，1例報告下調，1例報告無影響。同樣，在五項研究中對雌激素進行了檢查; three reported upregulation, one reported downregulation and one reported no effects. For calcium channel blockers; two out of the three studies reported upregulation of ACE2 levels and these were both in vivo rodent models. The third study was an in vitro human model that showed downregulation of ACE2 with a calcium channel blocker. There were three studies on aldosterone antagonists; all reporting increases in renal ACE2 levels within rat models.
對幾種糖尿病藥物進行了評估，發現可以增加ACE2。對於胰島素，八項研究中有六項報告了ACE2的上調(在小鼠和大鼠模型中)。對於噻唑烷二酮，七項研究中有五項報告了上調(六項小鼠/速率模型和一項體外人腦細胞)。對於胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)激動劑，兩項研究都報告了ACE2的增加。同樣，在一項檢測DPP4 (glippans)抑製劑的研究中，也報告了ACE2的增加。唯一一項測量SGLT2(格列津)抑製劑效果的研究報告了ACE2的下降。
質量評估
所有研究的偏倚風險已經在在線補充材料3使用sycle的偏倚風險工具。一般來說，研究缺乏盲分配和結果評估者盲法。他們還經常忽略對偏見風險做出徹底判斷所需的信息。
討論
據我們所知，這是英國對可能作用於ACE2受體並因此可能影響COVID-19疾病的藥物進行的最全麵的審查。據報道，ACE2受體是SARS-CoV-2進入鼻咽和肺部以及隨後導致嚴重急性呼吸窘迫綜合征的炎症的重要因素。13日14我們的綜述檢查了人類和動物模型中的藥物，我們發現許多研究報告了ACE2水平上調對ACE-I (n=22)、ARBs (n=55)、胰島素(n=8)、噻唑烷二酮(n=7)醛固酮激動劑(n=3)、他汀類藥物(n=5)、雌激素(n=5)鈣通道阻滯劑(n=3) GLP-1激動劑(n=2)和非甾體抗炎藥(n=2)的反應。然而，這些藥物在人類肺部或鼻咽部的體內研究很少，而它們可能是影響COVID-19疾病結果嚴重程度的最重要因素。
我們觀察到，最常上調ACE2的藥物也是糖尿病或心血管疾病患者的處方藥物。這一群體的COVID-19死亡率一直很高。13日15 - 17日值得注意的是，這些情況在黑人、亞洲人和少數民族群體中也很普遍，這些群體的COVID-19疾病死亡率高得不成比例。18迄今為止，這些證據大多局限於臨床評論或病例報告。更大的隊列正在出現，但尚未充分考慮一係列潛在的混雜因素，包括合並症、年齡、性別、貧困或家庭人數，這些因素在疾病的傳播、易感性和嚴重程度方麵可能比處方藥物更重要。例如，在武漢的191名感染病毒的隊列中，87%(約155人)的死者患有冠心病，47%(約90人)患有糖尿病。19這些情況與死亡風險增加有關，但在分析中未被視為協變量。不考慮ACE2，糖尿病患者更容易受到更嚴重的感染，因為與糖尿病相關的低度慢性炎症和高血糖會導致免疫反應受損，白細胞介素1 (IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α較低，免疫細胞對病原體的反應動員延遲。20.這種共病與許多其他混雜因素一樣，在檢查COVID-19疾病的死亡風險時高度相關。
薩默斯坦強調了這種對現有條件缺乏適當調整的情況等在他們關於COVID-19中的ACE-I和arb的社論中。16他們還提出，現有的合並症(如心力衰竭)可能與SARS-CoV-2的傳播和嚴重程度以及隨後在這些患者中觀察到的不良肺部預後獨立相關。事實上，在小鼠模型中，動脈高血壓、心房顫動和2型糖尿病已被證明會上調ACE2水平，而與藥物無關。21日22此外，隨著年齡的增長，男性ACE2水平較高。23大多數已發表的關於COVID-19疾病死亡的數據顯示，年齡日益增長的男性特別容易出現不良結果。13日24
我們的綜述還強調了身體不同部位ACE2水平的變化，現有的大多數文獻集中在腎髒和心髒水平。對藥物的反應可能因細胞類型和位置而異。盡管肺部ACE2對COVID-19很重要，但尚不清楚心血管ACE-2活性水平是否會降低COVID-19的總死亡率。我們還觀察到ACE2水平隨藥物暴露時間的變化，在我們的綜述中納入的研究中，暴露時間相對較短。不確定在開始或停止這些藥物後，失調如何繼續。目前還不清楚納入研究中觀察到的影響將如何在人體內轉化，以及對受體獲得COVID-19病毒的淨影響是什麼;病毒對受體的接觸可能會被附著在受體上的藥物競爭性地抑製，因此，在實踐中，上調是否是關鍵因素尚不清楚。這一點尤其難以理解，因為我們發現缺乏數據證明處方藥物對肺部或鼻咽中的ACE2的影響，而SARS-CoV-2病毒似乎在這些地方發揮其致病性作用。因此，我們的研究結果並沒有提供令人信服的證據，證明目前英國處方藥通過ACE2法規發揮作用，可能影響COVID-19疾病。最後，我們發現有不成比例的研究報告了藥物對ACE2的上調或“積極作用”，與報告沒有影響或下調的研究相比。 This may reflect a publication bias that is well established in the literature, especially among animal models.25日26日
優勢和局限性
我們對文獻進行了全麵係統的檢索。據我們所知，在提交時(2020年4月)，這是關於該主題的首次綜述。我們沒有包括語言限製，但國際文獻中的非英語語言研究可能沒有在我們搜索的數據庫中被索引。鑒於關於COVID-19的新出版物的速度，我們的搜索和結果也有可能不是最新的。由於對這種新型病毒的研究有限，因此有必要盡可能具有包容性，因此我們考慮了動物和人類模型，以尋找通過ACE2作用的任何可能影響COVID-19結果的藥物。雖然這種包容性的方法可能會提供見解，但模型之間的異質性使得很難解釋發現或將其直接轉化給患者。我們沒有正式評估異質性，但這很可能是因為我們有多種不同的模型，包括動物、人、體外、體內以及不同的身體部位(心髒、肺和腎髒)。未來的研究需要通過薈萃分析來量化影響，並檢查劑量反應。雖然我們在這次審查中采用了強有力的方法，但我們也意識到報告我們在當前大流行中的發現的緊迫性。因此，除了已發表的內容之外，我們沒有聯係作者以獲得更多關於他們研究的信息。我們注意到經常遺漏信息，而這些信息本可以讓我們進行更詳細的質量評估。 Had we pursued this information; the quality assessment of included papers may well have been higher. At present, all studies were high risk of bias, which is a limitation of this review.
結論
我們回顧了英國常規處方藥的證據，這些藥物可能上調或下調ACE2，從而可能影響COVID-19疾病。我們的綜述表明，目前處方藥在人體肺部的體內研究很少。在有更好的證據之前，我們不能建議在COVID-19大流行期間開始或停止處方藥。
致謝
我們要感謝Julia Hippisley-Cox教授對這個項目的早期貢獻。
參考文獻
腳注
推特@HDambhaMiller
貢獻者HD-M參與了研究的設計，撰寫分析方案，進行分析，起草和修改論文。AA參與了研究的設計，主導了分析，起草和修改了論文。CRW和SH參與了研究篩選、數據提取和論文修改。SK有助於研究的篩選。NI對論文進行了修改。SJG和PL對研究的設計做出了貢獻，並對論文進行了修改。HD-M是擔保人。
資金南安普頓、劍橋和牛津初級保健係是NIHR初級保健研究學院的成員，並得到NIHR研究基金的支持。劍橋大學通過臨床學術儲備獲得了英格蘭東部國家衛生服務(NHS)關於SJG的工資支持。SJG得到了MRC流行病學單元項目MC_UU_12015/4的支持。HD-M是NIHR學術臨床講師。本文僅代表作者個人觀點，不一定代表英國國民保健服務體係、國家衛生研究院或衛生和社會福利部
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明如有合理要求，可提供資料。
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