條文本
PDF
文摘
客觀的比較實際的有效性和安全性直接口服抗凝血劑(DOACs)在非瓣膜性房顫患者(AFib)預防中風。
研究設計和設置比較英國慣例的數據隊列研究健康改善網絡數據庫。
參與者和幹預措施在匹配之前,5655名患者與非瓣膜性AFib≥18年發起了至少一個DOAC 2014年7月1日和2020年12月31日之間。DOACs利益包括apixaban、rivaroxaban edoxaban dabigatran,與主比較apixaban和rivaroxaban之間。發起者DOACs被定義為新用戶沒有處方的記錄任何DOAC索引日期前12個月期間。
主要和次要結果的措施主要結果是中風(缺血性或出血性)。次要結果包括全因死亡率的發生,心肌梗死(MI),瞬態缺血性攻擊(TIA),主要出血事件和複合心絞痛/ MI /中風(AMS)端點。
結果與rivaroxaban相比,患者開始apixaban顯示類似中風的發生率(人力資源:0.93;95%可信區間0.64到1.34),全因死亡率(人力資源:1.03;95%可信區間0.87到1.22),MI(人力資源:0.95;95%可信區間0.54到1.68),TIA(人力資源:1.03;95%可信區間0.61到1.72)和AMS(人力資源:0.96;95%可信區間0.72到1.27)。Apixaban發起者顯示低利率的主要出血事件(人力資源:0.60;95%可信區間0.47到0.75)。
結論在非瓣膜性AFib患者中,apixaban rivaroxaban一樣有效減少中風和安全的嚴重出血。這個詳細比較支持間接DOAC試驗的比較得出的結論與華法林和展示了潛在的實際證據來填補缺口和減少不確定性證據衛生技術評估決策和臨床指南開發。
- 心髒病學
- 衛生政策
- 初級護理
- 中風藥物
數據可用性聲明
沒有數據是可用的。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
本研究進行直接比較的直接口服抗凝血劑而不是依靠間接的比較試驗和不同的設計。
本研究使用定期收集數據從數據庫電子健康記錄在英國全國代表性數據記錄和跟蹤時間。
治療任務不是隨機;然而,傾向得分匹配後,治療組在40來衡量人口和臨床特征相似,表明暴露組之間的可比性。
魯棒性主要通過傾向得分匹配結果是裨益的使用替代平衡方法在敏感性分析,包括傾向評分權重和高維傾向得分匹配。
我們沒有鏈接到二級數據中風的結果確定但報告慣例中風和其他條件的記錄由質量和結果激勵框架。
介紹
在英國,心房纖顫(AFib)影響140萬例,1和0.9%至1.6%的英國國民醫療服務支出是歸因於AFib,主要從住院治療上。2相關的條件是重要的並發症,包括中風- - - - - -非瓣膜性AFib增加個體患中風的風險五次,3和20%至30%的中風病例是歸因於AFib。4
抗凝血劑,包括維生素K拮抗劑(VKAs)和直接口服抗凝血劑(DOACs),是高度有效的預防和治療血栓栓塞事件與AFib有關。然而,VKAs像華法林需要頻繁的凝固監測由於其狹窄的治療指數和有多個藥物和食物交互。另外,DOACs通過直接抑製凝血和特定綁定活動網站的凝血酶(如dabigatran)或因素Xa(如apixaban, rivaroxaban和edoxaban)凝血途徑。與VKAs相比,DOACs有更廣泛的治療指數,它允許使用固定劑量沒有凝固的監控,和相對有限的藥物和食物交互。在非瓣膜性AFib患者DOACs是首選抗凝劑在英國。5的安全性和有效性DOACs與患者的卒中預防VKAs AFib已建立在隨機臨床試驗(相關的)。6 7DOACs然而,直接相關的(如apixaban vs rivaroxaban)並不可用,和相對安全性和有效性的研究結果是基於間接比較從網絡薈萃分析(NMA)。7號到9號
機構,如國家健康和保健研究所(NICE),評估治療的效率和成本效益比較通知報銷決策和臨床指南。2012年3月至2015年9月,不錯的單獨評估,推薦四DOACs AFib中風的預防:dabigatran, rivaroxaban, apixaban edoxaban。DOACs是可用的,因為沒有直接比較不錯的決策,從而影響患者的健康和臨床實踐是基於相關的DOACs相比其他DOACs華法林和間接比較。NMA的間接比較rivaroxaban列為最好的DOAC減少心肌梗死(MI)和全因死亡率,而apixaban排名最好的風險最小化出血和dabigatran排名最好的減少中風的速度。5然而,NMA排名有概率從60%變化到80%,大部分的口服補液鹽直接接近零和/或寬置信區間主要好小心解釋這些發現。好指出異質性在試驗這是間接的比較基礎,能夠區分DOACs有限的有效性。這些不確定性都反映在漂亮的房顫:診斷和管理方針5不錯的決定不推薦一個DOAC他人,而是強調治療應根據病人的個性化的需求和偏好。
比較有效性分析在實際數據(RWD)已成為一個潛在的戰略生成證據的補充臨床試驗和發射後產品的有效性。10有越來越多的文獻複製AFib RWD個隨機對照試驗的結果,11日12從而增加信心RWD研究直接比較DOACs RWD。然而,有異質性直接比較DOACs RWE研究的結果。例如,蘇格蘭AFib患者的研究沒有發現差異DOACs中風的預防。13這些研究結果結合法國和丹麥RWE研究非瓣膜性AFib病人14日15但不同於美國AFib醫保患者的研究中,發現中風的風險增加rivaroxaban病人與apixaban患者相比。16全因死亡率的研究也各有一項研究發現apixaban與rivaroxaban相比沒有區別14和其他人發現與rivaroxaban與apixaban相比死亡率增加13日16和dabigatran。15隻有法國和丹麥的研究限於非瓣膜性AFib14日15和美國的研究16> 65歲的病人。因此,目前尚不清楚如何在非瓣膜性AFib患者generalisable這些發現是在英國。
本研究的目的是評估的有效性和安全性比較DOACs可用在英國(apixaban、rivaroxaban edoxaban和dabigatran)通過直接比較非瓣膜性AFib成人中在英國中風的風險。
方法
研究設計和目標
我們進行了一次RWD隊列研究比較的中風患者在非瓣膜性AFib啟動DOACs,具體來說,apixaban, rivaroxaban, edoxaban dabigatran。通過與下麵列出的步驟等17,我們的研究問題,概念化底層假設目標試驗,18發現了一個定製數據源,公開發布最終的協議,歐盟通過注冊中心的歐洲網絡藥物和藥物警戒(EUPAS45073在實施這項研究之前)。
數據源
本研究使用匿名病人衛生改善網絡的數據(薄)數據庫(Cegedim專有數據庫)。薄的數據庫是一個初級保健研究數據庫包含匿名電子健康記錄數據從大約850英國通用實踐使用視覺臨床係統(1994年以來)和包含大約2000萬病人的記錄。薄的數據庫已經被描述和數據收集的質量已經被記載在多個研究。19日20薄也被證明是代表的英國人對人口患病率和死亡率的主要條件。21
研究人口和治療
我們認為成年人(≥18年)與非瓣膜性AFib新啟動apixaban rivaroxaban edoxaban或dabigatran(任何之前的365天的衝刷DOAC使用)2014年7月至2020年12月(圖1)。索引日期被分配第一次排位賽治療起始日期。病人被要求至少有一個醫療在180天前研究指數遇到日期,是中風的風險(全科醫生(GP)評估CHA₂DS₂VASc男性和女性> 2 > 1),沒有記錄曆史的研究結果和沒有心髒瓣膜疾病的診斷之前,深靜脈血栓形成、肺栓塞、心絞痛或先天性心髒病。排除標準先天性心髒病的曆史,因為它是與心髒瓣膜病有關。曝光的利益被定義為相應的解剖化學治療(ATC)代碼(在線補充圖1;在線補充文件1和2)。
研究人口完成比較。DOACs,直接口服抗凝血劑;全科醫生、全科醫生;心肌梗死,心肌梗塞;PS,傾向分數;TIA,短暫性缺血性發作。
主要比較感興趣的是apixaban發起者和rivaroxaban發起者,最常用的兩個DOACs在英國。22額外的考慮和比較詳細的完成表1。患者排位賽DOAC來自藥物或處方藥物組相比(< 0.5%的符合條件的患者處方)首先是根據時間順序索引合格處方。
在初選中比較,亞組分析是由年齡組(< 75年vs≥75年),茶2DS2VASc評分(0 - 1,2 - 3,≥4),性別,和vs沒有以下:患者同時服用阿司匹林、華法令阻凝劑使用前,糖尿病和心髒衰竭。
結果
主要結果是中風(缺血性或出血性)。二次結果包括全因死亡率、MI、瞬態缺血性攻擊(TIA),心絞痛的主要出血事件和複合/ MI /中風(AMS)。主要被定義為一個複合主要顱內出血(包括出血性中風),胃腸道和泌尿生殖出血。研究結果被讀醫學規範和相應的映射定義國際疾病分類第十版(icd - 10)診斷代碼在初級保健設置(在線補充文件1和2)。
協變量
共包含在傾向得分(PS)模型(在下麵描述)包括年齡、性別、茶2DS2VASc得分,23年的治療起始和曆史的診斷和治療(見列表中表2)。CHA₂DS₂VASc分數估計使用病人的曆史(在線補充文件2),因為GP-assessed CHA₂DS₂VASc沒有可用的時間分析由於數據可用性的限製。所有不確定基於文獻和臨床知識關於他們的關係感興趣的主要和次要的結果。
藥物使用ATC代碼和評估確認了之前的12個月內,包括索引日期。並發症被確定讀醫學規範和icd - 10診斷代碼映射和評估所有可用的數據,包括前索引日期。病人人口衡量指標。高missingness(34% - -98%失蹤;在線補充表1協變量)在診斷評估意味著我們放棄了一些,我們計劃在PS包括模型。每天這包括婚姻狀況、香煙、酒精每天眼鏡,身體質量指數,糖化血紅蛋白(HbA1c),國際正常化率、腎小球濾過率和肌酐清除率作為腎髒功能的措施。剩餘的協變量評估分布存在與否的基礎上診斷病人曆史上或藥物代碼。病人被認為有一個診斷或處方的相關代碼(s)被發現在他們的記錄。否則,它假定病人沒有經驗規定的事件或不是藥物,從而導致沒有為這些變量缺失的數據。額外兩個特點考慮加入PS模式(如敗血症)捕獲一些(< 1%)暴露或未暴露的病人並不包括在分析模型。看到在線補充文件2協變量的定義包含在PS模式。
1年期基準期研究中指定的協議(EUPAS45073)捕獲的基線並發症後擴大到所有可用數據之前的觀察under-capture並存狀況(如高血壓)使用1年期基準期基線。結果對應protocol-specified 1年期基準報告在線補充表2和3。
PS匹配
我們使用PS匹配暴露組之間不重複使用1:1近鄰匹配(PS的卡尺±0.01)。PS模式包括先驗協變量選擇評估治療指數之前,占過度學習,積極性違規和協變量的不穩定。24
診斷階段
為了進步推論分析階段,每個中小學比較必須通過一係列的診斷檢查(蒙麵治療特定的結果),包括:積極的變量,“基線平衡(絕對標準不同(ASD)≤0.1),25足夠的群體堅持治療(中位持久性至少1年),和確認模型沒有overfit(≥12暴露病人/協變量)。適當的樣本量還評估,但每預先確定樣本量不足不排除評估電力需求,26隻要每個PS匹配比較器組至少有500名患者。比較傳遞所有的診斷標準包括apixaban與rivaroxaban apixaban與其他DOACs (rivaroxaban, edoxaban dabigatran)和rivaroxaban與其他DOACs (apixaban, edoxaban dabigatran)。
預先確定推理分析
在推論階段,我們執行Cox比例風險回歸模型來估計人力資源和95%可信區間在整個隊列和PS匹配後在每個子群的興趣。中風的發生率和次要結果評估的主要比較apixaban vs rivaroxaban。所有二次中風的發病率比較比較。患者隨訪一個“意圖治療”(ITT)方法從索引日期後的那一天。在分析中風、心肌梗死、TIA、主要出血事件和AMS,患者隨訪直到研究結束的時期(2020年12月)或第一次出現的結果,死亡或最後日期與醫生聯係。在全因死亡率的分析,後續延伸的日期最後接觸死亡的日期如果一個病人的死亡發生在90天內的最後聯係為了捕捉死亡報道後病人與醫生的最後聯係。二次分析的主要結果apixaban與rivaroxaban比較包括“as-treated”方法,除了ITT審查標準,患者在終止審查曝光,交叉的暴露組,或添加另一個DOAC。接觸終止日期被定義為最後的結束連續處方(允許長達30天的差距結束前,開始下一個處方)+ 30天風險窗口。
預先確定敏感性分析
評估我們的研究結果的魯棒性,高維PS(黃芪丹參滴丸)分析被用來估計DOACs治療之間的關係,主要和次要的結果。黃芪丹參滴丸的方法是一個有七個步驟的算法,經驗協變量的標識一個池從不同的數據維度(如診斷、手術、藥物)根據他們的患病率和選擇協變量的一個子集包含在PS模型偏差exposure-outcome協會根據他們的潛力。27
因果分析
額外的因果分析進行進一步放到有關研究結果。青光眼,不影響DOAC使用,作為一個負控製結果評估,評估後殘餘混雜PS匹配的可能性。28治療逆概率加權(IPTW)和標準化死亡率權重鼻中隔黏膜下切除術後()方法被用來評估潛在的治療效應估計的異質性效應主要和次要結果和結果的魯棒性。29日主要分析發現另外評估性別。
所有的數據進行了分析使用Aetion證據平台V.4.45(2021),為RWD分析軟件。Aetion公司。https://www.aetion.com。
病人和公眾參與
沒有病人或公共參與這項研究,包括研究問題的發展,選擇結果的措施,研究設計、行為或傳播的結果。
結果
與新共有5655名患者使用前至少一個DOAC PS匹配(圖1),2801發起apixaban 2221 rivaroxaban發起,398年發起edoxaban和261年發起dabigatran並滿足入選標準(表2)。
主要比較:apixaban和rivaroxaban
總共2221 rivaroxaban和2801 apixaban患者資格進入PS-matched組。PS匹配之前,apixaban組更容易啟動治療2017年之後,更有可能是女人與rivaroxaban患者相比(表2)。1:1 PS匹配後,1839 apixaban患者和1839例rivaroxaban患者識別(圖1)。自閉症協變量患病率的差異最小,所有特征(低於0.1表2)。由於樣本容量的限製,分層分析劑量沒有完成;據索引處方劑量在線補充表1。ITT分析隨訪時間中位數為845天(IQR 340、1368) apixaban組和779天(322、1284)rivaroxaban集團(在線補充表4)。“as-treated”方法,平均隨訪時間短而apixaban ITT和長而rivaroxaban vs 412天(506天)。Rivaroxaban患者更有可能為切換到另一個DOAC審查與apixaban患者相比(在線補充表4)。
ITT分析,中風apixaban組中每1000人每年12.47和13.48 rivaroxaban組(表3)。與rivaroxaban相比,患者開始apixaban顯示類似中風的發生率(人力資源:0.93;95%可信區間0.64到1.34;表3,圖2)。利率之間的次要結果也類似apixaban與rivaroxaban發起者:全因死亡率(人力資源:1.03;95%可信區間0.87到1.22),MI(人力資源:0.95;95%可信區間0.54到1.68),TIA(人力資源:1.03;95%可信區間0.61到1.72)和AMS(人力資源:0.96;95% CI0.72 1.27)。Apixaban發起者顯示低利率的主要出血事件(人力資源:0.60;95%可信區間0.47到0.75;表3,圖2)。在二級as-treated分析、apixaban和rivaroxaban也相當於對中風(人力資源:0.95;95% CI 0.59, 1.55;表4)。
中風的風險比率和次要結果,apixaban與rivaroxaban,意圖治療分析。PS模式占了年齡、性別、CHA2DS2 VASc得分,一年的治療開始在基線和下麵的診斷和治療:non-major流血事件,貧血,糖尿病,高血壓,心髒衰竭,骨質疏鬆髖部骨折、惡性腫瘤、急性腎損傷,慢性腎髒疾病,哮喘和慢性阻塞性肺疾病、癡呆、阿司匹林,抗血小板除了阿司匹林、華法林,補血的準備,非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥),阿片類藥物,選擇性serotonic再攝取抑製劑(SSRIs),除了ssri類藥物抗抑鬱藥、抗癲癇藥、抗精神病藥,苯二氮卓類、降血脂藥物,胰島素,胰島素以外的降糖藥,降壓藥那兒硝酸鹽心髒血管舒張,心髒興奮劑,腸胃保護劑、磷酸鹽和其他代理影響骨骼結構,係統性糖皮質激素,抗腫瘤藥,全身抗生素、係統性抗病毒藥物,疫苗和免疫球蛋白的病人進行隨訪結果,死亡,病人登記,月底或年底研究期間(2020年12月)。黃芪丹參滴丸,高維傾向分數;治療IPTW,逆概率權重;PS,傾向分數;,標準化死亡率權重。
在子群分析,同時服用阿司匹林對中風的影響不同,使用華法林,和茶的曆史2DS2VASc得分,盡管是有限的權力來檢測統計上顯著差異(表3)。HdPS-matched分析中風和次要結果,結果通常是相似或趨勢對降低患者的結果率相對於PS-matched apixaban結果(表4,圖2)。鼻中隔黏膜下切除術後發現也類似於因果IPTW和加權分析的主要和次要結果(表4,圖2)。
在ITT分析青光眼是一種消極的控製結果,PS-matched,青光眼患者普遍高於HdPS-matched apixaban,盡管置信區間包含零(PS-matched:人力資源,95% CI 1.22, 0.76, 1.97;HdPS-matched: 1.48, 0.84, 2.64)。
討論
在非瓣膜性AFib患者中,apixaban rivaroxaban一樣有效降低中風,全因死亡率,MI, TIA和AMS,更安全的嚴重出血。因為有異質性在先前的研究結果,我們的結果與一些但不是所有先前的研究一致。蘇格蘭、丹麥和法國之間的研究也發現了類似的有效性apixaban rivaroxaban,13 - 15而美國研究發現apixaban更有效。16我們的有效性研究結果也符合間接比較apixaban和rivaroxaban NMA用於好2021年的臨床指南。5先前的研究不斷發現apixaban更安全的主要出血。5 13 14 16之前的一些研究發現了類似的或者類似的東西就全因死亡率,5日14當別人已經發現的風險增加rivaroxaban而apixaban全因死亡率。13日16在二級比較,中風apixaban之間的相似和其他DOACs rivaroxaban和其他DOACs。這些次要的比較提供了一個參照組增加樣本量的包容患者edoxaban dabigatran,指出參照組主要由rivaroxaban或apixaban患者。Apixaban和rivaroxaban發起更多dabigatran edoxaban,這是符合處方模式在英國30.和與主要和次要的選擇比較研究。因為dabigatran edoxaban很少被使用和樣本量小,一對一的比較包括這些DOACs不執行。
雖然相關證明DOACs非劣非瓣膜性AFib患者華法林預防中風的,31-34有一個缺乏個隨機對照試驗比較個人DOACs勢均力敵。這種不確定性可以報銷,臨床決策和臨床指南開發挑戰。好最近更新其AFib臨床指南,5依靠NMA和間接比較個人DOACs證據的相對有效性和安全性。這項研究回答了一個證據差距,增加了相關的臨床證據基礎和NMAs直接比較DOACs中風患者預防非瓣膜性AFib在英國。這個額外的證據可以幫助機構像好放到rivaroxaban apixaban和通知的比較影響臨床決策。
這項研究有幾個優勢。薄數據包含超過2000萬病人慣例記錄記錄在英國,可能反映在英國治療和護理的典型模式。處方數據全麵、完整和捕獲之前預期結果事件。然而,這項研究是受到一些限製。我們沒有鏈接到二級護理數據對中風的結果確定。然而,包括中風的質量和成果框架,35那裏的一般做法激勵全麵文檔實例的中風發生在其他保健機構內病人的醫療記錄。薄數據發表文獻中已經使用和驗證評估AFib和中風。19日》我們沒有足夠的動力比較根據協議的任何力量的指導方針。然而,一個動力不足的研究仍然提供了有價值的臨床結果的信息。事實上,赫爾南認為觀察因果推論的研究中,哪個地方小患者負擔,應該繼續即使動力不足,這樣的證據可以通過元分析相結合,從其他研究。26經濟評價的結果,通過成本效益分析,輸入參數值的不確定性傳播通過使用概率敏感性分析,從而正確地反映在輸出。青光眼是一種消極控製我們的分析結果表明殘餘混雜的可能性,ITT估計顯示更高的利率相對於rivaroxaban apixaban青光眼。盡管可能殘餘混雜導致偏見離空,我們還觀察到空發現在小學和敏感性分析在我們的主要結果,中風。與主要的分析,樣本大小也是一個限製這些敏感性分析。
薄數據包含記錄寫的處方,但尚不清楚是否藥物被分發或拍攝。然而,大多數患者啟動apixaban(80.9%)和rivaroxaban(76.8%) 30天內第二個處方的指數的處方的比例天在隨訪期間兩組高(rivaroxaban平均apixaban 88.1%,平均83.4%),提供的證據表明,藥物被填充。由於數據可用性的限製,在我們的分析,我們估計病人CHA₂DS₂VASc分數使用病人的曆史,這可能偏離GP assessment-based得分。然而,99.7%的女性患者和99.8%的男性患者病人history-estimated CHA₂DS₂VASc分數,這符合GP assessment-based分數達標數據強加的供應商(≥2和≥1,分別)。
這項研究表明,在非瓣膜性AFib患者中,與rivaroxaban apixaban是有效減少中風和出血更安全的不良事件。這項研究表明比較RWE有效性研究證據有可能填補缺口,減少決策和臨床指南開發水平的不確定性。
數據可用性聲明
沒有數據是可用的。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
研究概念是薄的科學審查委員會批準於2021年7月6日。協議號碼21 - 013。
引用
腳注
調整通知本文已經被修正,因為它是在線發表。今年已經從“2022”改為“2021”的倫理語句。
貢獻者AJ, SK、SR、SD、PJ和NG導致的概念和設計研究。AJ負責數據的采集。LG, AA,美聯社和PG進行數據分析。AJ, LG, AA,美聯社和NG解釋結果。AJ和LG起草了手稿。SK、SR、SD、女士、路,AA,美聯社,PG、PJ和NG提供重要的修訂和最終簽署的手稿。AJ充當擔保人。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益AJ, LG, AA,美聯社和NG是受雇於,股權和/或在Aetion舉行股票期權。NG Inc .)持有股票在輝瑞公司SK, SR, SD,女士,路和PJ員工卓越的國家健康研究所和護理。PJ GetReal研究所的董事,接受資助的創新藥物和歐洲地平線。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
補充材料此內容已由作者(年代)。尚未審查由BMJ出版集團有限公司(BMJ)和可能沒有被同行評議。任何意見或建議討論僅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和責任起源於BMJ概不負責任何依賴的內容。內容包括任何翻譯材料,BMJ並不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南,術語,藥物名稱和藥物劑量),和不負責任何錯誤或遺漏引起的翻譯和改編或否則。