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摘要
簡介盡管神經科學在理解注意力、記憶和情感等重要過程的基本神經回路方麵取得了巨大進展，但在將這些見解應用於精神疾病人群以做出臨床有意義的治療預測方麵卻進展甚微。塔爾薩1000 (T-1000)研究的總體目標是使用NIMH研究領域標準框架，以建立一個穩健可靠的變量維度集，量化積極和消極的效價、認知和喚醒領域，包括內感覺，以產生臨床有用的治療預測。
和分析方法T-1000是一項自然主義研究，將招募、評估和縱向跟蹤1000名參與者，包括健康對照者和尋求治療的情緒、焦慮、藥物使用和飲食障礙患者。每位參與者將在1年的時間裏接受訪談、行為、生物標誌物和神經影像學評估。該研究的目的是確定情感障礙、物質使用和飲食行為如何組織在不同的分析水平(分子、基因、細胞、神經回路、生理學、行為和自我報告)，以預測症狀的嚴重程度、治療結果和長期預後。這些數據將被用於生成基於貝葉斯統計的計算模型。這種多層次潛在變量分析的最終終點將是標準化評估，可以開發成臨床工具，幫助臨床醫生預測結果，為每個個體選擇最佳幹預措施，從而減少精神障礙的負擔，並使精神病學向個性化醫療邁進一步。
道德和傳播從西方機構審查委員會篩選方案20101611獲得倫理批準。傳播計劃包括將臨床實踐結果告知衛生專業人員，將結果提交給期刊進行同行評議發表，在國家和國際會議上展示結果，並向研究人員和精神衛生專業人員提供數據集。beplay体育相关新闻
試驗注冊號碼NCT02450240；Pre-results。
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- 焦慮性障礙
- 飲食失調
- 磁共振成像
- 成人精神病學
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
該研究使用了跨多個分析單元的綜合方法進行表型分析。
這項研究的重點是跨越傳統精神病學診斷的精神病理學維度。
該研究使用新的統計方法來識別和複製大型複雜數據集中的潛在結構。
該研究不包括對照治療幹預措施，是一項縱向觀察性研究，需要大量參與者才能產生統計上顯著的結果，在研究過程中，與橫斷麵研究相比，可能會經曆更高的流失率。
研究招募的目的是產生一個美國中西部當地社區的代表性樣本，包括選擇的子樣本，以代表整個美國社區，然而，由於醫療保健的獲取和質量或人口、社會或文化差異等因素，結果可能不能推廣到美國其他地區或世界範圍內的情緒、藥物使用和飲食障礙的個體。
簡介
情緒1和焦慮2障礙是最常見的精神疾病形式，是全球最大的健康問題之一，在未來20年造成約16萬億美元的生產力損失或全球國內生產總值的25%。3.流行病學數據估計重度抑鬱障礙(MDD)的終生患病率約為18%，12個月患病率約為7%。4重度抑鬱和焦慮症都與顯著的醫學共病相關5包括藥物使用(SU)和飲食失調(ED)，這進一步加劇了與這些疾病相關的成本和痛苦。ED的終生患病率相對較低，<3.5%6；然而，個體表現出體質的極端變化，以及所有精神疾病中一些最高的死亡率。7 8此外，大多數患者在治療後無法緩解或康複，高達20%的患者仍是慢性疾病。9 - 12同樣，SU障礙是世界上最致殘的疾病之一。13日14複蘇包括禁欲15日16和緩解17但可能不能充分地捕獲為一個全有或全無的過程。18根據所選擇的主要藥物的不同，回收率可能有所不同19而且是高度非線性的，多達50%的尋求治療的個體在最後一次使用的一個月內複發。與康複相關的神經基礎和行為變化了解甚少，因為很少進行充分有力的、基於神經生物學的前瞻性縱向研究。20 - 25精神障礙的異質性和識別廣泛有效幹預措施的有限能力提供了動力，使用維度方法來幫助描述不同的綜合征，更好地反映潛在的神經生物學。26
盡管神經科學在理解構成注意力、記憶和基本情緒處理等重要過程基礎的基本神經回路方麵取得了巨大進展，但在將這些見解應用於精神病患者以做出有臨床意義的預測方麵卻進展甚微。這可能是因為目前精神障礙的診斷係統是基於統計彙總的類別，僅依賴口頭報告和臨床觀察到的行為。27不幸的是，精神障礙和其潛在的神經生物學之間的聯係一直難以建立。NIMH研究領域標準(RDoC)框架是作為一種啟發式方法開發的，以更好地整合病理生理學和精神病理學。26RDoC計劃強調了實現這一目標的兩個重要目標:(1)精神病學研究應超越傳統的診斷群體，以便充分捕捉症狀學的內在異質性;(2)臨床神經科學和先進的統計方法應用於確定不同分析單元(自我報告、行為、生理學、神經回路、遺傳學和臨床相關精神病理學)之間的關係。塔爾薩1000 (T-1000)旨在解決這些需求，確定生物和客觀行為措施如何有助於改善精神疾病的評估和治療。
本研究的首要目標是使用一個維度的精神病理框架，專注於情緒相關、焦慮相關、飲食相關和物質相關的功能障礙，以識別潛在變量，這些變量可以跨分析單元進行歸納，也就是說，可以將症狀與潛在的電路功能障礙和分子異常聯係起來。我們的目標是建立一個穩健可靠的維度變量集，量化積極和消極的效價、認知和喚醒/內感受RDoC域，基於潛在變量方法。28 - 30此外，我們的目標是將這些數據集提供給其他研究者，用於新的分析方法，以描述特定領域內變化之間的關係，例如，情緒症狀的嚴重程度和靜息狀態功能MRI (fMRI)的網絡特征。這些變量將用於確定(a)每個領域(跨不同分析單元)的度量是否一致地相互關聯，(b)它們預測隨著時間的推移症狀的進展(包括症狀的自然恢複或惡化)，(c)它們可以預測對獨立尋求的藥理或行為治療的反應，(d)它們可以用於後續的心理健康計算模型，以獲得對病理的更基本理解，並預測病程和康複。beplay体育相关新闻
RDoC域概述
正負價電子係統
情感，或體驗某種特定情緒的傾向，通常被細分為兩個領域。31積極情感是積極情緒的體驗，如快樂、興奮、高興和熱情。負麵情緒是負麵情緒的體驗，如憤怒、怨恨、悲傷、焦慮和恐懼。積極和消極的情感係統代表了由RDoC工作組確定的精神病理的維度。32 33例如，高度的負麵情緒在焦慮和抑鬱中很常見，34-36焦慮和抑鬱的共病比單獨的一種疾病與更多的負麵影響相關。37低積極情感相對來說是抑鬱症特有的，盡管也有一些證據表明社交焦慮中有低積極情感。34 38此外，心理生理學和神經生物學數據表明，消極情感係統與威脅敏感性密切相關，而積極情感係統與獎勵敏感性密切相關。關於正效價係統的具體構造，包括接近動機、獎賞尋求和獎賞敏感性，以及負效價係統的構造，包括急性威脅、潛在傷害的詳細信息在網上有描述補充材料．
認知係統
認知係統RDoC委員會考慮的主要構念包括:(1)注意,也就是說，一套調節進入能力有限係統的過程，例如意識、高級知覺過程和運動行為;（2）感知，即對感官數據執行計算的過程，以構建和轉換外部環境的表示，以作出預測和指導行動;（3）陳述性記憶即事實和事件的獲取或編碼、存儲、鞏固和檢索;（4）語言即世界、自我和抽象概念的共同符號表征體係，這些符號表征支持思維和交流;（5）認知控製即，當主要的反應模式不足以滿足當前環境的需求時，調節其他認知和情感係統的運行，為目標導向的行為服務的係統;(6）工作記憶即，以有限的容量和抗幹擾的形式主動維護和靈活更新目標/任務相關信息(項目、目標、策略等)。
T-1000主要關注認知係統中的兩個構念(a)認知控製和(b)注意．抑製控製，即抑製一種優勢行為的能力，是一種重要的認知控製過程，並被假設為SU問題個體的功能障礙。39然而，尚不清楚功能障礙的認知控製如何與持續的SU相關，以及這如何影響從SU恢複一段時間後的複發。例如，先前的調查顯示，在興奮劑依賴個體中抑製控製缺陷和與藥物使用指數的中度相關性。降價
在本研究方案中，我們將結合基於貝葉斯理想觀察者模型的分析與快速的事件相關fMRI數據，來調查目標人群之間微妙的行為和神經差異。貝葉斯理想觀測器模型已廣泛應用於不確定環境下的選擇研究，並在此基礎上識別信念更新迭代過程的潛在神經標記。46個47隨後的建模研究表明，這樣的框架很容易適應執行功能的各個方麵，包括注意和抑製控製。48-51
喚醒/內感受器的係統
喚醒被定義為有機體對外部和內部刺激的連續的敏感性。內感受指的是大腦如何接收、處理和整合來自身體的內部信號，從而影響有動機的行為。52-54喚醒域的一個重要方麵是與內穩態驅動和內感受的聯係。對內感受的不同概念化包括將其定義為個體在特定時間點的狀態，55或者作為感知身體相關信息的意識，56或者作為感知過程的準確性，57或者作為一種特征現象。58因此，這是一個多層麵的過程，涉及許多生理和神經器官係統。59 60內感覺提供了一個解剖學框架，以識別通路，集中於調節個人的內部狀態。前島葉主要由努力的認知加工激活，而後島葉主要由內感覺信號激活。61腦島被認為是負責內感受處理的中樞神經係統。有一種新興的普遍觀點認為，在其他功能中，前扣帶皮層(ACC)協調接近或回避行為，以應對涉及內穩態擾動的特定身體內部狀態。62ACC的這一功能是由強大的功能支持的63和解剖64前腦島和前扣帶之間的聯係總之，腦島和前扣帶皮層接收有關個人當前身體狀態的信息，並利用這些信息預測未來的身體狀態，選擇有助於維持身體內穩態的行動。
根據上述RDoC標準，T-1000研究的主要分析單位是:(a)症狀，(b)範式/行為，(c)生理學，(d)電路和(e)分子。這些分析單元將通過對過去和當前精神症狀的臨床和自我報告訪談、行為和神經心理學的計算任務、遺傳炎症和微生物組的生物標誌物以及結構和功能神經成像進行評估。有幾個新的新興領域，它們要麼提供了機會來研究個體領域如何受到除個體以外的生物影響，要麼有可能產生疾病的細胞模型。接下來，進一步描述這些其他分析單元，並為T-1000研究中至少一個診斷組的關係提供了具體的例子。
微生物組
人體可以被認為是一個超級有機體，由比人體細胞多10倍的微生物細胞組成。一項對人類微生物組的元基因組研究表明，微生物細胞包含的基因是我們自身基因組的150倍，構成了1000多種細菌種類的極其多樣化的集合。65我們對生活在我們身上和體內的大量微生物的了解(微生物群)和它們的集體基因(微生物組)已經被與培養無關的“宏基因組”技術和DNA測序技術徹底改變了。腸道菌群在健康和疾病中起著重要作用，可以被認為是一個“微生物器官”。66每個人的微生物群在身體棲息地和時間的變化中顯示出顯著的差異性，這可能為微生物群的變化如何導致或預防疾病提供線索。67
近年來，微生物群與人體器官的相互作用已擴展到腦-腸相互作用。68大腦可以通過改變胃腸運動和分泌以及腸通透性間接影響腸道菌群，也可以直接通過從固有層細胞釋放到腸腔的信號分子影響腸道菌群。69正在出現的臨床前證據表明，腸道微生物組成的變化可能與神經係統正常功能的變化有關。70因此，對微生物組的探索為我們的神經發育、行為表型以及可能影響認知、性格、情緒、睡眠和飲食等複雜過程的紊亂提供了新的見解。
人誘導多能幹細胞
導致情緒和焦慮失調(MA)、SU和進食行為的分子機製還沒有被很好地理解，疾病神經元的定義特征也很少被發現。我們打算通過從抑鬱和/或焦慮、SU或進食行為的極端表現型個體中提取多巴胺細胞(或神經元)來解決這個問題。我們的目標是通過直接將血細胞重編程為人誘導多能幹細胞(hiPS)細胞，在健康個體和那些與影響、SU或進食相關的臨床顯著抱怨的個體中創建基於細胞的人類精神障礙模型。71 - 73我們的目標是在體外確定與多巴胺神經元相關的特定神經元缺陷，並證明人類神經元中疾病表型的可逆性，期望最終篩選化學文庫，以確定新的治療靶點。這些實驗的目標是識別參與這些目標群體失調的關鍵分子事件，並利用這些作為可能的幹預點。
遺傳學和表觀遺傳學
在人類中，有大量證據表明焦慮和抑鬱是適度遺傳的，受多種基因的影響。大多數專家現在認為，“精神疾病基因”的存在是極不可能的。相反，與精神疾病易感性有關的基因可以在更基本的生物過程(例如，發育過程中的神經元細胞遷移)和/或精神功能的水平上得到最好的理解，這是精神病理學表達所必需的特定生活經曆的背景下。
來自雙胞胎和收養研究的數據表明，重度抑鬱障礙(MDD)、成癮障礙和ED(神經性厭食症和貪食症)是中度遺傳的——在40% - 60%的範圍內——暗示著顯著的遺傳貢獻。74 - 76明確識別與發展這些疾病的風險相關的基因變異將有助於預測誰有患病的風險，並增加我們對這些疾病的病理生理學基礎的了解。不幸的是，考慮到MDD和神經性厭食症的異質性和複雜性，即使是強大的全基因組關聯研究(GWAS)數據集(分別為~ 10000例和~ 10000例對照和~5500例和~ 20000例對照)也未能識別出具有全基因組意義的等位基因。77 78
相比傳統的病例對照關聯研究，大規模縱向設計(如T-1000)提供了一種更易於操作的方法。在這裏，提出的學科內遺傳分析將強調自然臨床結果的預測，如對藥物和/或非藥物治療的反應。此外，收集到的遺傳數據將被存儲起來用於未來的測試，並與多種表型(如神經影像學、臨床、認知評估和其他生物測定)結合，為情緒、焦慮、飲食和成癮障礙的遺傳基礎提供一個綜合的理論視角。79 - 81
Immunophenotyping
來自幾個不同研究領域的數據表明，至少有一部分患有抑鬱症和其他精神疾病的個體表現出免疫失調，其特征是先天免疫係統的激活和適應性免疫反應的抑製。82 - 87然而，由於過度關注先天免疫的靜態和狹隘方麵，即對C反應蛋白或細胞因子的單一時間點測量，而排除了先天和適應性免疫功能的其他潛在信息標記，進展受到了限製。在這裏，我們將利用T-1000設計在基線和治療後獲得廣泛的免疫表型。此外，T-1000內嵌的任務範圍將為檢驗實驗操作對免疫功能的影響提供豐富的機會。獲得的數據將進一步加深我們對精神疾病免疫功能障礙本質的理解，並可能導致識別具有臨床實用價值的預後和/或預測性生物標誌物。
方法
目標和目的
這是一項多水平、縱向觀察性研究，研究對象是塔爾薩和俄克拉荷馬州周邊地區的健康對照(HC)和尋求治療的心理健康問題患者。beplay体育相关新闻總體目標是根據RDoC原則進行綜合評估，以便:
確定評估陽性/陰性效價、認知和喚醒/內感受域的變量之間的關係，以便推導出描述精神病理的潛在變量，跨越分析單位和診斷組。
研究潛在因素是否可以用於產生臨床有意義的結果預測跨越不同領域和診斷組。
因此，這項研究有可能大大提高我們對情緒、焦慮、SU和飲食行為障礙是如何組織在不同的分析單元(基因、分子、細胞、神經回路、生理學、行為和自我報告)和不同的功能領域(陽性和陰性價、認知和喚醒/內感覺)的理解。完成後，我們的目標是獲得可靠的維度度量，量化不同分析單元和不同功能領域之間的關係。潛在結構將是本協議的主要結果變量。基線評估將與基於個體的預測方法(如隨機森林或支持向量機)一起使用，以開發預測器。這些預測指標將使用試驗特定的統計數據(如正似然比和負似然比)和標準測量(如受試者工作特征曲線下麵積和精確回憶曲線下麵積)進行評估，以確定哪個基線測量或測量組合最能預測臨床結果。最終，目的是開發一套評估，可作為臨床工具，以增強臨床醫生的預後預測。這些措施還可以幫助確定哪些人可能從不同的幹預措施中受益。
參與者
我們建議收集1000名參與者的完整數據集，其中大約有500名MA, 300名SU, 100名ED和100名精神和身體健康的參與者。為了獲得1000名完成為期一年的研究的參與者，我們計劃在2015年1月至2018年12月期間注冊多達1400名參與者。受試者年齡在18 - 55歲之間，體重指數在17 - 38公斤/米之間2．受試者將從當地的治療機構轉介或尋求治療焦慮和/或抑鬱症狀、與SU相關的問題或與飲食行為相關的問題。作為納入標準的一部分，MA、SU和ED參與者還必須通過患者健康問卷-9≥10和/或總體焦慮嚴重程度和損傷量表≥8的評分，藥物濫用篩查測試-10評分>2或疾病、控製、1、肥胖、食物問卷飲食障礙篩查評分≥2來篩選這些條件的陽性。符合一個主要領域標準的參與者也可能對其他研究領域的一個進行陽性篩選。HC參與者將對這些納入措施進行陰性篩選。
排除標準
以下排除標準將適用:(1)無法提供知情同意，(2)沒有電話或方便使用電話，(3)肝功能不穩定或腎功能不全病史;青光眼;明顯且不穩定的心髒、血管、肺、胃腸、內分泌、神經、血液、風濕或代謝紊亂;(4)濫用藥物檢測呈陽性，包括酒精(呼氣試驗)、可卡因、大麻、阿片類藥物、安非他命、甲基苯丙胺、苯環利丁、苯並二氮平類藥物、巴比妥酸鹽、美沙酮和氧可酮，(5)患有下列精神疾病診斷與統計手冊(DSM)-5中的任何一種疾病:精神分裂症譜係和其他精神障礙、雙相情感障礙和相關障礙、強迫症和相關障礙，(6)有證據表明神經功能缺陷、神經障礙或嚴重或不穩定的醫療狀況可能因參與研究而受損的中至重度創傷性腦損傷或其他神經認知障礙(由初級保健提供者確定)，(7)有意圖或有計劃的主動自殺意念，(8)參加研究前6周內可能影響大腦功能的藥物劑量或處方的變化，例如抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑鬱藥或情緒穩定劑。然而，我們預計在研究方案的過程中，藥物的劑量和處方會有變化。這對研究來說是可以接受的，參與者將被要求告知研究人員他們在研究期間所接受的任何治療，(9)根據最佳臨床實踐和當前研究確定的，在接受範圍之外的藥物處方，(10)服用影響fMRI血流動力學反應的藥物(如呱醋甲酯、乙酰唑胺、過量咖啡因攝入>1000 mg/天)，(11)MRI禁忌症包括:心髒起搏器、眼睛/皮膚/體內的金屬碎片(彈片)、主動脈瘤夾、假體、搭橋手術/冠狀動脈夾、助聽器、心髒瓣膜置換術、分流器(心室或脊柱)、電極、金屬板/針/螺釘/金屬絲或神經刺激器/生物刺激器，(12)曾經是專業金屬工人/焊工的人，有眼部手術史/因金屬而失明的人，鏡片無法矯正的視力問題的人， (13) inability to lie still on one’s back for 60–120 min; (14) prior neurosurgery, (15) tattoos or cosmetic makeup with metal dyes, (16) unwillingness to remove body piercings, (17) pregnancy, (18) unwillingness or inability to complete any of the major aspects of the study protocol, including MRI (eg, due to claustrophobia), biopsy, blood draws or behavioural assessment. However, failing to complete some individual aspects of these assessment sessions will be acceptable (eg, being unwilling to answer individual items on some questionnaires or being unwilling to complete a behavioural task), (19) non-correctable vision or hearing problems. Once participants have been enrolled, they will be followed for the study duration even if they fulfil exclusion criteria for initial enrolment, for example, an individual with an SU disorder who was initially abstinent but experiences a relapse and presents with a positive drug screen during a follow-up session. However, subjects will be excluded if the investigators determine that participation would interfere with the individual’s treatment or might negatively affect the outcome of the underlying disorder, for example, an individual with a mood disorder who reports active suicidal ideation with intent or plan during a follow-up session.
研究設計
研究的因變量將集中在積極和消極的效價係統，認知和喚醒/內感受域由RDoC提出。32 33使用自我報告、行為、生理學、神經回路、細胞、分子和基因單位的分析措施，我們將把這些結構應用於從社區不同地點的治療提供者中招募的具有情感、SU和飲食行為失調的臨床人群。通過潛在變量分析的應用，我們將推導出積極和消極效價、認知和喚醒/內感受係統功能的潛在構念，跨越分析單元和診斷組。受試者將接受基於RDoC方法的多層次評估，包括(a)標準化診斷評估，(b)評估陽性和陰性價域以及內感覺的自我報告問卷，(c)評估陽性和陰性價域、認知和內感覺的行為任務，(d)包括皮膚電導、麵部情緒表達監測、心率、呼吸和眨眼驚嚇反應的生理測量，(e)聚焦於獎賞相關處理、恐懼條件反射和消退、認知控製和抑製以及內感受處理的功能磁共振成像(fMRI)， (f)生物標誌物評估，(g)微生物組評估，(h)血液獲得誘導多誘導肽(iPS)和(i)遺傳和表觀遺傳評估。隨後，將對這些人進行為期1年的季度隨訪。在第3、6和9個月時，隻收集自我報告評估，並使用功能多領域評估對參與者進行重新評估，評估將包括:(a)症狀嚴重程度和持續時間，(b)主觀幸福感，(c)心理社會功能，(c)職業功能，(d)身體健康，(e)精神衛生資源(治療)的利用情況，(f)治療依從性。beplay体育相关新闻
工作流程示意圖載於圖1描述了T-1000研究的總體輪廓和在不同時間點獲得的措施。
Tulsa 1000工作流程示意圖。BOLD，血氧水平依賴性;藥物濫用篩查試驗;DTI，彌散張量成像;腦電圖,腦電圖;MINI，迷你國際神經精神病學訪談;整體焦慮嚴重程度和損害程度量表;PHQ-9，患者健康問卷;患者報告結果測量信息係統;SCOFF，患病，控製，肥胖，食物問卷; T1/T2, T1-weighted (longitudinal relaxation time) and T2-weighted (transverse relaxation time).
潛在受試者將使用西方機構審查委員會(WIRB)篩選方案20101611通過電話或親自篩選。一旦一個人被確定為T-1000的潛在受試者，他或她將在兩周的時間內完成兩到六次麵對麵的培訓。然而，根據參與者的日程安排，完成這些課程可能會被分成更多或更少的訪問。基線評估的順序也可以修改，以確保及時和有效地完成，考慮到不同度量的完成時間的個體差異(例如，個體完成自我報告度量所需時間的可變性)。
盡管進入這項研究不是基於滿足特定情緒、焦慮、SU或ED的診斷標準，但描述我們的發現如何映射到DSM(使用DSM-5標準)是很重要的。88因此，患者將使用迷你國際神經精神病學訪談(Mini V.6.0)的縮寫版本完成與研究人員的診斷訪談。89與其他診斷性訪談相比，選擇MINI的原因是其相對簡短、評分者之間良好的可靠性和適合接受有限培訓的采訪者使用。我們將包括恐慌障礙、社交焦慮障礙、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮障礙、ED、強迫症和MDD等章節，以及提供進一步臨床信息或確定不合格(自殺傾向、躁狂/輕躁狂發作和精神病障礙)的幾個模塊。
在完成MINI並滿足研究標準後，受試者將完成廣泛的自我評估，旨在探索正價域和負價域、認知係統和內感受係統。參與研究的受試者將返回參加行為測試(第二階段)和神經成像和生物標誌物測試(第三- 5階段)。在行為測試期間，參與者將完成一係列神經心理學評估、一係列基於基礎計算模型選擇的認知任務、一個改進的點探針探測任務、一個接近/回避衝突任務和一個情緒反應任務，在該任務中，參與者將查看情緒圖像塊。內感覺將通過一係列心跳感知任務、吸氣屏氣實驗和冷加壓測試來探測。在整個行為治療過程中，將對狀態影響和生理進行評估。生物標誌物部分將包括抽血、微生物組采集、身體測量(包括身高、體重、身體成分評估、臀腰比和生命體征(脈搏、血壓)。結構MRI、功能MRI和腦電圖(EEG)將包括高分辨率的大腦解剖掃描、靜息狀態功能掃描和基於任務的功能掃描，目標是與獎勵、注意、抑製、內感覺和恐懼條件反射相關的神經係統。
每節課的詳情列於表1:第一列表示要檢查哪個結構，第二列列出測試的名稱。所有自我報告評估措施將通過研究電子數據捕獲(REDCap)進行電子管理。90
研究會話
以下列出的臨床、人口學、自我報告、行為、神經心理學和功能神經成像測量的詳細描述在網上提供補充材料．
基線會話
臨床訪談，人口統計和問卷詳細表1將由碩士或護士級助理管理，他們由有執照的臨床心理學家和委員會認證的精神病學家監督。基線評估的臨床部分預計需要約4.5小時完成，可分為兩次或兩次以上的訪問。
基線行為會議
除神經心理測試外，行為測試將通過計算機接口進行，神經心理測試將由評估員麵對麵進行。神經心理學評估將由訓練有素的臨床助理進行，由持牌臨床心理學家和經委員會認證的精神病學家直接監督。行為評估將由訓練有素的研究助理進行。行為輔導預計約需四小時完成，可分為兩次或兩次以上探訪(表2)．
基線神經成像
這一環節將包括一次60分鍾和一次120分鍾的MRI掃描。其中一個神經成像課程將專注於大腦的結構差異，第二個課程將專注於功能差異。神經影像治療預計共需約4小時完成，分為兩次探訪(盒子)．
季度後續會話
這些會議將檢查有失調的MA、SU或有問題的飲食行為的個體的結果過程。這些評估將是簡短的親自訪問。在12個月的隨訪期間，每3個月進行約1.5小時的季度隨訪評估補充表1)．
為期一年的後續會話
本會議將檢查基線後1年的結果過程。對於神經心理學評估，將酌情使用其他形式。評估將在麵對麵的會議中進行，大約需要7小時完成1-3次訪問(在線補充表2)．
生物標誌物的措施
血液采集
我們將研究與正價域和負價域、認知係統和喚醒/內感受係統相關的神經內分泌、代謝、炎症和心血管生物標誌物。這些措施有助於將我們對NIMH RDoC結構的多層次分析擴展到細胞和分子分析單元。將對基線和1年隨訪期間收集的生物樣本進行生化分析，以量化一係列生物標誌物及其與其他變量和分析單位的關係。
參與者將由訓練有素的抽血師通過靜脈穿刺抽取空腹血液，進行生物標誌物檢測。這將安排在其中一次訪問的上午，或在參與者方便的時間進行。測量靜息時的血壓和心率。此外，為了為未來的研究奠定基礎，我們還將收集和處理少量血液，用於未來潛在的內分泌、免疫和/或基因組分析。
樣品的采集、處理、分發和儲存程序
一個訓練有素的抽血師將獲得所有的血液樣本。在每次試驗期間(基線和1年隨訪)，每位受試者的采血量不超過150毫升，這完全在每次抽血約450毫升的安全限度內。幹細胞和遺傳學的樣本將被運送到羅格斯大學的實驗室進行處理和儲存。血漿、血清和外周血單個核細胞(PBMCs)的血液樣本將被運送到俄克拉何馬大學綜合免疫中心(IIC)實驗室進行處理。血漿和血清樣本將保存在- 80°C的安全冰櫃中。冰櫃將在一間配備特殊設備的房間內進行維護，該房間設有緊急備用電源和自動電話報警係統，該係統按程序設定，在出現故障時可以呼叫。如果以後需要重複分析，則額外等分的樣品將保存在- 80°C。pbmc將儲存在液氮杜瓦瓶中，在俄克拉荷馬大學IIC實驗室的一個安全房間中配有液位監視器和報警器。
微生物組集合
在生物標誌物會議期間，參與者將被要求提供微生物樣本。所有參與者將被要求提供額頭、口腔和糞便樣本。
研究助理將為參與者提供一套一體化的樣本收集套件係統，用於收集、穩定、運輸和淨化樣本，包括棉簽、按身體區域標記的試管和逐步指導。參與者將被要求自己進行抽樣。樣品將在初步處理後儲存在俄克拉何馬大學IIC實驗室，直到它們被運往加州聖地亞哥大學進行最終處理和樣品分析。
數據分析
行為和心理生理數據分析
自評問卷、訪談、神經心理學評估、電腦行為評估及心理生理評估將根據已公布的方法(見表1和表2)．這些變量將與潛在變量方法中收集的生物數據結合使用。分析策略由以下步驟組成。首先，在進行後續分析之前，將檢查所有度量的特征是否偏離正常值。對於每個分析單元(自我報告、行為、生理、回路、生物標記)，將進行單獨的主成分分析(PCA)，並對每個行為任務進行單獨的分析，以在後續分析步驟中將任務特定因素最小化。接下來，將使用一些不同的方法確定每個分析的組成部分的數量。91特別是，如果在不同的提取方法中要提取的成分的數量不同，那麼將探索兩種解決方案。92 93將從每個分析單元中提取每個參與者的成分分數，並用於以下分析。
MRI, EEG和fMRI數據分析
基本的結構和功能圖像處理將通過功能神經圖像分析(AFNI)軟件包完成。94
EEG-fMRI
腦電圖數據將與功能磁共振數據同步采集，並使用模板減法校正梯度切換和心髒彈道效應相關的偽影95 - 97在BrainVision Analyzer軟件(Brain Products GmbH, Munich, Germany)中實現。
在fMRI掃描過程中，我們將同時記錄腦電圖，使用31電極帽連接到mri兼容的BrainAmp MR Plus放大器。燒結Ag/AgCl環電極按照標準10-5係統安裝到頭皮帽中。所有電極參考FCz位置，而接地電極位於AFz位置。另外一個電極將被放置在受試者的背部以監測心電圖信號。所有電極的阻抗將在整個記錄過程中保持在10 kΩ以下。EEG放大器的內部采樣時鍾將使用SyncBox設備(Brain Products GmbH, Munich, Germany)與MRI掃描儀10 MHz主時鍾信號同步，以防止成像工件的變異采樣，並促進工件校正。97用模擬濾波器(從0.016到250 Hz)在5000 Hz的采樣頻率下記錄信號，分辨率為0.1µV。
除了對大腦狀態的獨立腦電圖測量和腦電圖信息的fMRI數據分析外，我們還將使用腦電圖數據在同時獲取的fMRI數據中逐片校正頭部運動的影響。98這種E-REMCOR和最近開發的自動化版本aE-REMCORE技術，將使未處理的fMRI數據在卷注冊之前逐片回歸出快速頭部運動的影響成為可能。99因此，aE-REMCOR補充了傳統的fMRI體積配準方法(對較慢的頭部運動表現更好)和RETROICOR方法(對fMRI心肺人工製品進行切片特異性校正)。One hundred.腦電圖信息功能磁共振分析將使我們能夠更好地闡明和表征大腦功能與行為、認知或情感之間的正常和病理相互作用。
功能磁共振成像預處理
標準的功能磁共振成像數據預處理包括切片定時校正、信號縮放、空間平滑、生理噪聲抑製100 101和運動修正。
基於任務的功能磁共振成像分析
第一/ subject-level分析
多元回歸將用於分析個體受試者的數據，通過將任務設計矩陣的每一列與標準血流動力學響應函數進行卷積來構建模型中的預測因子。所有模型中都將包括不感興趣的回歸量，以考慮(1)頭部運動(6個運動變量)和(2)其他導致漂移的來源(每次跑步的信號平均值、線性、二次和三次信號趨勢)。將生成興趣圖像對比的beta權重和相應的t統計量，用於組級分析。
第二個/組級別分析
興趣區域(ROI)和全腦分析都是從體素統計測試開始的，使用混合效應模型對受試者的-權重和-權重標準誤差(AFNI)的地圖進行聚合3 dmema或內部開發的R代碼)。這種方法的優點是在群體分析中考慮到效應估計以及它們在主題內和主題間的差異。多次比較的修正將如下進行。統計映射將使用錯誤發現率或集群級別閾值進行更正。對於集群級別閾值，AFNI3 dclustsim(具有空間自相關函數調整)將用於確定所需的簇大小閾值，前提是體素的概率P<0.001，來自組水平測試的殘差的平滑性和測試區域的大小(全腦或先驗定義的ROI)。
靜息態功能磁共振分析
預處理
數據預處理將使用afni_proc.py進行。功能掃描的前三卷將被丟棄，以使信號達到T1平衡，並使用despiking算法從數據中去除任何瞬時信號峰值。在切片時間校正之前，不感興趣的生理信號(脈搏、呼吸)將使用RETROICOR去除。對於每個受試者，剩餘的體積將根據切片采集時間的差異進行校正;頭部運動通過剛體平移和旋轉進行修正;功能運行的第三卷將通過線性翹曲與參與者的結構掃描的解剖坐標共同注冊，然後歸一化到Talairach模板，並重新采樣到2×2×2 mm3.體素。
第一/ subject-level分析
對於每個參與者，預處理步驟的殘差圖像將在每個ROI內的體元間平均時間路線，並在對ROI的平均信號時間路線之間計算皮爾遜相關係數。這些相關係數將通過Fisher r- z變換進行轉換，作為治療效果的預測指標。
識別出的roi處的大腦激活和/或功能連接z分數將通過PCA進行分析，提取的主成分分數將與其他分析單元的分數一起使用。
一般統一統計方法
本項目的目標是推導潛在變量，充分量化在基線收集的不同分析單元中的陽性和陰性效價、認知和內感覺/喚醒域。從每個單元提取的變量的分析將包括三個步驟。首先，將對每個分析單元進行主成分分析，以確定對每個單元觀察到的方差有貢獻的獨立df的數量。我們希望至少提取兩個獨立的組件。表現出與組件最高相關性的動作單元將用於後續的分析。其次，我們將對每個分析單元中的變量進行驗證性因素分析，這些變量與四個提出的因素的主成分(正價係統、負價係統、喚醒/內感受係統和認知係統)的相關性最高。隨後，我們將檢驗促成這些因素的係數的統計顯著性。最後，我們將進行潛變量分析，如下所述，將一個單元直接關聯到另一個分析單元。
統計分析計劃
基線/橫斷麵分析
我們將通過正則化廣義典型相關分析(RGCCA)將不同的分析單元聯係起來。102經典的CCA識別兩組變量的線性組合，使它們的相關性最大化。RGCCA將經典的CCA從兩組變量擴展到多組變量。當應用於多個分析單元時，RGCCA在每個分析單元內識別主成分得分的線性組合(典型變量)，這樣在典型變量之間的相關性或協方差的總和是最大化的。RGCCA的結果可以被證明為一個顯示哪些分析單元被連接，哪些沒有連接的網絡。此外，從RGCCA中獲得的典型相關可以通過對兩組變量(臨床症狀和靜息狀態功能連通性)的聚類分析來定義生物類型。103這些維度定義的生物類型將通過交叉表格連接到類別定義的組。
縱向分析
自我報告結果將在基線和第3、6、9和12個月進行測量，這些時間軌跡將在基於分類診斷(比較受試者、SU障礙、情緒障礙和ED)的組間進行比較，並在使用縱向數據混合效應模型和廣義估計方程模型的維度定義生物類型之間進行比較。時間軌跡不采用函數形式，剖麵模型將被使用(即，時間變量被視為模型中的一個因素)。生物型/群體效應將以時間-群體互動的方式進行測量。組間時間分布的比較將使用適當的Wald和似然比檢驗。此外，將考慮線性時間效應;在使用赤池信息準則進行模型比較時，如果它們優於剖麵模型，則將使用它們。
統計能力
我們將統計能力建立在兩個考慮因素的基礎上:(1)精確估計潛在因素模型的能力;(2)使用基線變量和潛在因素作為預測因子預測結果的準確性。雖然有爭議,104通常有人建議，每個被識別的潛在變量至少應該有n=10個被試。相比之下，本研究每個潛在構念可能有多達n=100名受試者。最近的功率建議考慮到潛在變量指標的質量和每個因素的項目數。對於中等到較低的社群性(保守假設)，n=300的樣本量將給出K=0.97的優秀一致性係數。這允許將潛在因素模型分別擬合到每個患者亞組，有足夠的功率。105我們還計算了預測年度隨訪臨床結果的能力:假設基線時100名HC、100名ED、500名MA和300名SU參與者，且在1年隨訪時每組的損失率均為20%(即對應組中其餘80、80、400和240名參與者)，我們將有80%的能力檢測到效應大小(從基線到1年隨訪期間組間差異的科恩D值)為0.57 (ED vs HC)、0.43 (MA vs HC或ED)、0.45 (SU vs HC或ED)，在事後比較的t檢驗中，雙麵I型錯誤率0.05/6=0.008 (Bonferroni校正)為0.29 (MA vs SU)。
道德和傳播
性別/少數民族/兒科納入研究
婦女和少數民族將不帶偏見地納入研究，並根據研究人口代表。參與者將從俄克拉荷馬州的塔爾薩等大都市招募，根據美國人口普查局的數據，將努力確保受試者的性別、民族和種族構成能夠代表該地區的人口統計數據。18歲以下的受試者將不被納入研究。
標本，記錄，數據收集
收集和處理參與本研究的受試者的個人數據將僅限於那些為實現研究目標所必需的數據。研究同意記錄將存儲在桂冠大腦研究研究所(LIBR)鎖著的檔案室中。隻有經過批準的研究人員才能訪問包含任何識別信息的研究記錄。研究數據記錄和血液/尿液/生物樣本將被分配代碼號碼，不能單獨識別。代號是數字和字母的組合。電子數據將保存在由LIBR管理的安全服務器上的防火牆和密碼保護數據庫中。範德比爾特大學在一個機構合作夥伴聯盟的合作下，開發了一套軟件工具集和工作流方法，用於研究和臨床試驗數據的電子收集和管理REDCap90數據收集項目依賴於全麵的特定研究數據字典，由研究團隊的所有成員在信息技術人員的規劃協助下，在迭代的自文檔化過程中定義。迭代開發和測試過程的結果是一個精心計劃的數據收集策略的個別研究。REDCap服務器位於LIBR的本地數據中心，所有基於web的信息傳輸都是加密的。REDCap是專門圍繞1996年健康保險攜帶與責任法案(HIPAA)的安全指南開發的，由我們的隱私辦公室和WIRB推薦給LIBR研究人員。REDCap已分發給當地的其他機構使用，目前支持六大洲240多個學術/非營利聯盟夥伴和超過26000個研究終端用戶(www.project-redcap.org)．
受試者參與本研究的記錄將被保密，除非法律要求披露或知情同意文件中描述的披露(在“保密”項下)。研究醫生、主辦方或代表主辦方工作的人員，在某些情況下，美國食品和藥物管理局(fda)和WIRB將能夠檢查和複製與研究相關的機密記錄，這些記錄將通過受試者的姓名識別出來。因此，絕對機密性不能得到保證。如果本研究的結果被發表或在會議上展示，主題將不會被確定。同意書、篩選表格、研究隱私表格和任何其他表格、檢測結果或包含個人可識別信息(PII)的文件的紙質副本將存儲在安全的醫療記錄室中，隻有獲得授權的人員才能訪問。
招募及同意程序
諾貝爾大腦研究所T-1000研究的招募將持續4年，從2015年1月到2018年12月。從2018年開始的1年隨訪結束後，該研究將於2019年12月完成。研究參與者將通過Laureate精神病診所和醫院的臨床服務、行為健康、精神健康和成癮和康複方麵的當地服務提供者(如家庭和兒童服務、12&12、當地精神病醫生和醫生辦公室)以及塔爾薩都市地區的在線、報紙、傳單、電台或其他媒體廣告進行招募。beplay体育相关新闻參與者還將通過預先批準的LIBR篩選協議(WIRB #20101611)和LIBR REDCap數據庫進行招募。經過PI培訓的研究團隊成員將獲得知情同意，以獲得本次研究的同意。所有參與者的互動(包括同意)將在私人麵試/檢查室進行。LIBR的這些檢查室通過組合上鎖的門與公共區域隔離，隻有授權人員才能進入。
預期成果
這一分析的最終終點將是一組標準化的多層次潛在變量，可以開發成臨床工具，幫助臨床醫生在實施標準治療幹預措施後，預測個體患者的病程和恢複。這些變量將專注於情緒、焦慮、飲食或SU精神病理的預測，將以多種不同的方式進行研究。第一種方法將確定跨不同分析單元(例如，從分子到心理過程)的每個領域的度量如何相互關聯。第二種方法將涉及確定它們是否預測隨著時間的推移症狀的進展和嚴重程度(包括自然恢複或症狀惡化)。第三種方法將檢查它們是否能預測對獨立尋求的藥理或行為治療的反應。第四種方法是研究如何在心理健康的計算模型中實現這些變量，以更好地理解驅動精神病理的潛在過程。beplay体育相关新闻在進行這些檢查的過程中，預計將出現更多的方法和結果。通過建立一個穩健可靠的潛在變量維度集，量化積極和消極效價、認知和喚醒/內感受RDoC域，該項目將使精神病學朝著個性化和基於生物的醫學邁進一步。28 - 30
參考文獻
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腳注
貢獻者所有作者都對研究方案的構思和設計做出了重要貢獻。該協議由MPP和TAV編寫，並由SSK、JS、JB、JSF、RLA、H-WY和WKS進行嚴格審查。所有作者都同意發表。
資金本研究由威廉·K·沃倫基金會資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準該研究方案由華盛頓普亞盧普西方機構審查委員會(WIRB，方案編號194919)批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
合作者俄克拉何馬大學，加州大學聖地亞哥分校，羅格斯大學。
請求的權限
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