Juan Ervriti及其同事提出的問題(1)是否evolocumab的明顯益處被目前未知的風險所抵消是合理的，並且具有很高的臨床相關性。我們知道活性成分可以有效降低致動脈粥樣硬化的脂蛋白，但在底線以下有不利的獲益-風險比(2)。因此，必須解決所提出的擔憂。 Ervriti及其同事所選擇的方法在我看來是可行的，盡管並不完美。為了進行全麵的再分析，需要原始數據。不幸的是，他們從未收到過這樣的數據，盡管他們為此作出了許多努力。 在我看來，科學不端行為——正如Sabatine等人(3)所意圖的那樣——並不是Evriti等人的情況，而是FOURIER的作者和研究發起人的情況，他們顯然從未回答過反複和公開向他們提出的問題(4)。 傅裏葉的作者們現在宣布他們將迅速回應這些指控，這已經不夠了。他們在很多方麵都有偏見，但主要是因為他們的科學聲譽受到威脅。要理解他們粗魯的反應，沒有別的辦法了。 從我的角度來看，EMA和加拿大衛生部在批準這種新藥時似乎都沒有仔細審查病例報告表格(CRF)，這也非常令人惱火。看起來他們從來沒碰過傅裏葉- crf。如果是這樣的話，那麼他們就盲目地相信了調查人員，未能盡職盡責。這將使這些機構喪失對數據進行可信重新分析的資格。 最終，隻有由公認的獨立機構對FOURIER原始數據進行另一次獨立的重新分析，才能盡快澄清事實。
引用: 1.Erviti J, Wright J, Bassett K, Ben-Eltriki M, Jauca C, Saiz LC, Leache L, Gutierrez-Valencia M, Perry TL.基於調節數據的FOURIER心血管疾病患者心血管結局試驗的恢複死亡率數據。beplay体育官方手机版BMJ開放。2022; 12: e060172。 2.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J，婦女健康倡議調查寫作小組。雌激素加黃體酮對健康絕經後婦女的風險和益處:來自婦女健康倡議隨機對照試驗的主要結果。《美國醫學協會雜誌》上。2002年,288(3):321。 3.Marc S. Sabatine, MD, MPH, Stephen D. Wiviott, MD, Anthony C. Keech, MD, Peter S. Sever, PhD, FRCP和Robert P. Giugliano, MD, SM。致編輯的信RE:“恢複evolocumab用於心血管疾病患者的FOURIER心血管結局試驗的死亡率數據:基於監管數據的再分析”。beplay体育官方手机版BMJ Open. 2022;12:3060172。 發布日期:2023年1月11日 4.Erviti J，等。evolocumab用於心血管疾病患者的FOURIER心血管結局試驗中恢複死亡率數據:基於監管數據的再分析beplay体育官方手机版BMJ Open 2022; 12:060172。doi: 10.1136 / bmjopen - 2021 - 060172
1.Sabatine博士和他的同事堅持認為，在病人檔案和醫院記錄中可以獲得的額外信息會讓我們得出不同的結果。在以下日期:2019年2月13日、2019年3月18日和2019年5月8日，我們向傅裏葉的N Engl J Med 2017報告的通訊作者Sabatine博士請求協助獲取這些信息。此外，我們於2019年4月11日給Sabatine博士發了電子郵件，通知他關於FOURIER試驗的“行動呼籲”已在BMJ(2)上發表，旨在恢複FOURIER試驗。薩巴蒂恩博士和他的同事都沒有做出任何回應。
1.Sabatine博士和他的同事堅持認為，在病人檔案和醫院記錄中可以獲得的額外信息會讓我們得出不同的結果。在以下日期:2019年2月13日、2019年3月18日和2019年5月8日，我們向傅裏葉的N Engl J Med 2017報告的通訊作者Sabatine博士請求協助獲取這些信息。此外，我們於2019年4月11日給Sabatine博士發了電子郵件，通知他關於FOURIER試驗的“行動呼籲”已在BMJ(2)上發表，旨在恢複FOURIER試驗。薩巴蒂恩博士和他的同事都沒有做出任何回應。
1.Paul Buntine 12, Joseph Miller 32, Alun Pope 24, Stephen Guy 25, Fang Qi Alex Wong 67, Hannah McDonald 6 8, Mania Ahmed 29, Kang Hui Teow 2 10, Morgan Roney 12, Farzaneh Mohammadi 1 11, Emogene Aldridge 12, Liam Hackett 12, Susanna Jenner 1, Belinda Davis 1在澳大利亞單一急診室就診的疑似COVID-19患者中，FebriDx宿主反應點檢測的陰性預測值:《英國醫學雜誌》，2022年12月29日;12(12)beplay体育官方手机版
Erviti et al.1的文章存在根本性的缺陷，使用不完整的數據得出了不正確的結論。在FOURIER中，2個事件的裁決遵循TIMI臨床事件委員會(CEC)嚴格的、預先指定的盲法過程。潛在心血管事件的發生促使收集一份完整的檔案，其中包含所有相關和可用的源文件，包括醫院記錄、實驗室、心電圖和成像數據、程序報告、複蘇或代碼摘要、死亡證明和屍檢報告。每個檔案由2名經驗豐富的、經委員會認證的心髒病專家(心血管事件)或神經科醫生(腦血管事件)獨立評估，對治療分配不知情。CEC遵循了20年來廣為接受的做法，並支持多個同行評議的手稿和全球監管文件。結果標準與FDA定義一致該裁決章程在試驗開始前得到了FDA的批準。在試驗結束時，FDA審核了裁決過程和結果，沒有發現值得關注的問題。 相比之下，作者的工作是事後的，隻依賴於一個文件:企業社會責任敘述，這主要是基於現場在了解事件後提供的有限信息，而不是為了正式的事件裁決。目前尚不清楚為本文分類事件的人員是否接受過培訓和專業知識……
RPG報告通過布裏格姆婦女醫院向TIMI研究小組提供的研究經費支持來自:安進;Anthos療法;Ionis;第一三共製藥;講座和/或谘詢的酬金:Amarin;安進公司;Artivion;Caladrius;Centrix;CSL貝林; Daiichi Sankyo; Dr. Reddy’s Laboratories; Esperion; Gilead; Hengrui; Inari; Janssen; Labcorp; Medical Education Resources; Medscape; Menarini; Merck; Novartis; Paratek; Pfizer; PhaseBio; SAJA; Servier; Shanghai Medical Group; St. Lukes Hospital (Kansas City); Sanofi; Voxmedia.
參考文獻
1.Erviti J, Wright J, Bassett K, Ben-Eltriki M, Jauca C, Saiz LC, Leache L, Gutierrez-Valencia M, Perry TL.基於調節數據的FOURIER心血管疾病患者心血管結局試驗的恢複死亡率數據。beplay体育官方手机版BMJ開放。2022; 12: e060172。 2.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR，為FOURIER指導委員會和研究人員。Evolocumab和心血管疾病患者的臨床結果。中華醫學雜誌，2017;37(6):1713-1722。 3.Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B，主席BR, Cutlip DE, Farb A, Fonarow GC, Jacobs JP, Jaff MR, Lichtman JH, Limacher MC, Mahaffey KW, Mehran R, Nissen SE, Smith EE和Targum SL. 2014 ACC/AHA臨床試驗中心血管終點事件的關鍵數據元素和定義:美國心髒病學會/美國心髒協會臨床數據標準工作組(製定心血管終點數據標準編寫委員會)報告。循環。2015;132:302 - 61。 4.Sharma A, Mahaffey KW, Gibson CM, Hicks KA, Alexander KP, Ali M, chairman BR, Held C, Hlatky M, Jones WS, Mehran R, Menon V, Rockhold FW, Seltzer J, Spitzer E, Wilson M和Lopes RD.臨床試驗中的臨床事件分類(CEC):現狀和未來方向報告- CEC峰會2018會議紀要。[j] .中國科學院學報(自然科學版);2009;
親愛的編輯, Erviti等人最近根據臨床研究報告(CSR)中的信息恢複了FOURIER試驗中的死亡原因數據1理由是evolocumab已被報道可降低心肌梗死和卒中的風險，但(數值上)增加心血管死亡的風險(HR 1.05;95% CI 0.88 ~ 1.25)Erviti等人發現，41.4%的病例臨床事件委員會沒有確認當地臨床研究者的死亡原因，往往沒有明確的支持性臨床證據因此，據報道，evolocumab組發生的心髒和心血管死亡較少，而安慰劑組發生的心髒和心血管死亡較多。重新分析原始死亡原因數據導致心血管死亡風險增加(RR 1.20;95% CI 0.95 ~ 1.51)和心源性死亡(RR 1.28;95%CI 0.97 ~ 1.69)Erviti等人得出結論，不能排除evolocumab可能造成的心髒損害1 由於缺乏CSR中這些事件的詳細信息，Erviti等人無法還原非致命性心血管事件。我們認為這是不幸的，因為報道的事件引發了一些問題。首先，不穩定心絞痛(UA)住院占急性冠狀動脈綜合征事件的30.0%，這一比例遠遠高於類似人群的報告在關於alirocumab的ODYSSEY OUTCOMES試驗中，這一比例為5.4%，而在IMPROVE-IT試驗中，依zetimibe的比例為12.7%一些隊列研究報告的比例在7.2%至18.3%之間。5–7 No explanation for this high proportion was provided even though hospitalization for UA was a component of the primary composite outcome. 其次，evolocumab不影響UA住院的風險(HR 0.99;95% CI 0.82 - 1.18)，但顯著降低了非st段抬高型心肌梗死(NSTEMI;人力資源0.77;95% CI 0.68 ~ 0.88)和st段抬高型心肌梗死(STEMI;人力資源0.64;95% CI 0.49 ~ 0.84)UA、NSTEMI和STEMI都是急性冠狀動脈綜合征，具有共同的病理生理途徑，涉及動脈粥樣硬化和血栓形成因此，人們會期望降脂治療可以預防UA，以及NSTEMI和STEMI。Alirocumab降低UA風險(HR 0.61;95% CI 0.41-0.92)和NSTEMI (HR 0.82; 95% CI 0.72-0.93) statistically significantly in ODYSSEY OUTCOMES. The risk of STEMI was also (numerically) lower (HR 0.84; 0.64 to 1.11).3,10 第三，正如我們之前觀察到的那樣，臨床事件委員會也沒有證實大部分當地臨床調查員診斷為心肌梗死和中風(分別為8%和17%)此外，evolocumab組未確診卒中的比例高於FOURIER安慰劑組(21%和14%;P = 0.044)研究方案包含了所有心血管結局的明確定義，確保了對大多數事件的適當臨床診斷。 傅裏葉報告的非致命性心血管事件的不一致性質疑了這些事件是如何被判定的。Erviti等人的發現並沒有讓我們放心。因此，有必要調查有多少非致命事件被臨床事件委員會重新分類，以及原始的臨床診斷是什麼。為了恢複FOURIER患者的非致命性心血管事件，我們要求藥物授權機構要求提供CSR，其中包括相關病例報告表格，並將其公開提供。
Juan Ervriti及其同事提出的問題(1)是否evolocumab的明顯益處被目前未知的風險所抵消是合理的，並且具有很高的臨床相關性。我們知道活性成分可以有效降低致動脈粥樣硬化的脂蛋白，但在底線以下有不利的獲益-風險比(2)。因此，必須解決所提出的擔憂。
顯示更多Ervriti及其同事所選擇的方法在我看來是可行的，盡管並不完美。為了進行全麵的再分析，需要原始數據。不幸的是，他們從未收到過這樣的數據，盡管他們為此作出了許多努力。
在我看來，科學不端行為——正如Sabatine等人(3)所意圖的那樣——並不是Evriti等人的情況，而是FOURIER的作者和研究發起人的情況，他們顯然從未回答過反複和公開向他們提出的問題(4)。
傅裏葉的作者們現在宣布他們將迅速回應這些指控，這已經不夠了。他們在很多方麵都有偏見，但主要是因為他們的科學聲譽受到威脅。要理解他們粗魯的反應，沒有別的辦法了。
從我的角度來看，EMA和加拿大衛生部在批準這種新藥時似乎都沒有仔細審查病例報告表格(CRF)，這也非常令人惱火。看起來他們從來沒碰過傅裏葉- crf。如果是這樣，那麼他們相信調查人員……
我們感謝Sabatine、Wiviott、Keech、Sever和Giuliano博士，他們對我們的文章(1)發表了快速回應，並很高興BMJ Open指標顯示出濃厚的興趣。beplay体育官方手机版
在Sabatine等人提出的一些問題上，我們恭敬地不同意他們的觀點。
1.Sabatine博士和他的同事堅持認為，在病人檔案和醫院記錄中可以獲得的額外信息會讓我們得出不同的結果。在以下日期:2019年2月13日、2019年3月18日和2019年5月8日，我們向傅裏葉的N Engl J Med 2017報告的通訊作者Sabatine博士請求協助獲取這些信息。此外，我們於2019年4月11日給Sabatine博士發了電子郵件，通知他關於FOURIER試驗的“行動呼籲”已在BMJ(2)上發表，旨在恢複FOURIER試驗。薩巴蒂恩博士和他的同事都沒有做出任何回應。
在複雜的臨床試驗中，事件確定、裁決和報告的問題不會在沒有實質性改變的情況下消失。新的《柳葉刀》雜誌對利伐沙班的RECORD 4試驗是如何進行和報告的調查強調了這一點(3)。解決方案是開放和科學合作，而不是“數據獨占”。
自願參加臨床試驗的患者簽訂了一份道德協議，以幫助發現科學真理。如果同樣的患者意識到讚助商和研究者確保沒有人可以有效地重複檢查……他們會怎麼想?
顯示更多閱讀Buntine等人(1)在事故和緊急情況下使用Febridx護理點設備的經驗是很有趣的。他們發現陰性預測值為80%，陽性預測值為78%。我們在一般實踐中的研究結果表明，負預測值為43%。
我們於2020年11月開始在澳大利亞的全科醫生中使用Febridx設備，就在2019冠狀病毒病爆發之前。我們的研究采用臨床隨訪，而不是生物標誌物來確定Febridx的有效性。
我們的研究旨在比較那些使用該設備的醫生開出的抗生素處方，以確定病毒性和細菌性疾病的區別，而那些醫生則依靠他們通常的臨床技能。Covid - 19的出現以及封鎖、隔離和遠程醫療的引入破壞了我們的研究。就像這個國家的大部分地區一樣，我們看到尿路感染的報告和隨後所有抗生素的使用，特別是與呼吸道疾病相關的抗生素的使用，都減少了。
我們的六名全科醫生使用Best practice臨床軟件來確定每位醫生開出的抗生素數量和每月就診的患者數量。
在疫情發生前6個月，呼吸道抗生素(阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢氨苄、羅紅黴素、甲氧苄啶/磺胺甲惡唑、克林黴素、環丙黴素、青黴素)的處方量為7.3種。
顯示更多親愛的先生
顯示更多Erviti等人的文章是對FOURIER試驗數據的一種具有挑釁性的重新解釋。然而，他們的結論表明，臨床醫生應該“對已確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者開evolocumab處方持懷疑態度”，這一結論並沒有得到所提供數據的充分支持。
首先，安慰劑組和evolocumab組的全球死亡率沒有統計學差異。因此，根據Erviti的分析，鑒於兩組的總死亡率保持不變，任何心血管死亡率的增加必須與非心血管(+未確定)死亡率的減少在數字上相同。因此，非心血管疾病死亡率的減少在數字上彌補了心血管疾病死亡率增加的說法。值得注意的是，FORIER試驗沒有能力區分evolocumab對心血管和非心血管死亡率的影響;Ertivi的分析中仍然存在這種權力的缺乏:他們的任何擔憂都沒有得到統計學上顯著差異的支持。關於其他個別終點子組分析的進一步猜測必須謹慎解釋:它看起來很有趣，但不要相信他們。雖然值得仔細審查心血管死亡率的判定，但FOURIER開放標簽擴展研究表明，更長時間的evolocumab治療確實可以降低心血管死亡率。［4］
即使我們仍然對潛在的紅色持懷疑態度……
回複:致編輯的信回複:“evolocumab用於心血管疾病患者的FOURIER心血管結局試驗中恢複死亡率數據:基於監管數據的再分析”。beplay体育官方手机版BMJ Open. 2022;12:3060172。”
親愛的編輯,
顯示更多在給編輯的信中，Sabatine等人評論了Erviti等人對FOURIER試驗的恢複研究1。我們同意，在當地確定的死亡原因和裁決的死亡原因之間存在一些差異，這是裁決過程的一部分。然而，試驗研究者並沒有解釋為什麼傅裏葉有如此多的差異:41.4%的當地確定的死亡原因在臨床事件委員會的中央裁決後沒有得到確認。現場調查人員將870例死亡中的358例(41.1%)歸因於心血管原因，委員會將491例(56.4%)歸因於心血管原因:差異為15.3%。如此高的差異率令人驚訝，因為兩組都掌握了所有詳細的臨床信息，以及帶有心血管事件定義的研究方案，並且對參與者的治療狀況一無所知。此外，之前的幾項研究表明，在測試預防心血管疾病藥物的其他臨床結果試驗中，差異率要低得多。最近的一項研究涉及COMPASS試驗，在27,395名接受利伐沙班聯合阿司匹林、利伐沙班單藥治療或阿司匹林單藥治療的患者中進行有552個調查…
Erviti et al.1的文章存在根本性的缺陷，使用不完整的數據得出了不正確的結論。在FOURIER中，2個事件的裁決遵循TIMI臨床事件委員會(CEC)嚴格的、預先指定的盲法過程。潛在心血管事件的發生促使收集一份完整的檔案，其中包含所有相關和可用的源文件，包括醫院記錄、實驗室、心電圖和成像數據、程序報告、複蘇或代碼摘要、死亡證明和屍檢報告。每個檔案由2名經驗豐富的、經委員會認證的心髒病專家(心血管事件)或神經科醫生(腦血管事件)獨立評估，對治療分配不知情。CEC遵循了20年來廣為接受的做法，並支持多個同行評議的手稿和全球監管文件。結果標準與FDA定義一致該裁決章程在試驗開始前得到了FDA的批準。在試驗結束時，FDA審核了裁決過程和結果，沒有發現值得關注的問題。
顯示更多相比之下，作者的工作是事後的，隻依賴於一個文件:企業社會責任敘述，這主要是基於現場在了解事件後提供的有限信息，而不是為了正式的事件裁決。目前尚不清楚為本文分類事件的人員是否接受過培訓和專業知識……
我回顧了Erviti等人的文章，發現RIAT團隊在分析2019年2月13日發表在NEJM上的研究數據時，可能錯過了與試驗本身相關的一些重要內容。
顯示更多主要的一點是，這篇文章沒有描述判定心血管結果的數據審查過程。文章隻提到數據監測委員會參與安全事件的審查和與evolocumab相關或非evolocumab的死亡病例的裁決。沒有提到委員會是如何組成的，也沒有提到裁決采用了什麼程序。我可以假設，委員會成員是接受過心髒病學培訓的醫生，負責審查重大心血管事件和相關死亡。這些委員會的成員經常要求網站提供大量額外資料，以便在裁決之前進行審查。為每個病例的裁決而生成的完整文件通常不包括在臨床研究報告(CSR)中，而是保存在安全數據庫中。作者還在圖1和圖2中展示了他們在審查中使用的報告示例，以確定不一致的數據。查看這些報告的格式，它們似乎是由研究數據管理器自動生成的，用於對要包含在CSR中的案例進行高級描述。這些報告沒有顯示通常在CIOMS表格中收集的所有數據，這些數據是在向當局報告的嚴重事件中收集的。
Sun等人進行了一項前瞻性研究，以評估睡眠行為與隨後的青光眼之間的關係(1)。青光眼患者打鼾、白天嗜睡、失眠和短/長睡眠時間的調整風險比(95%置信區間[ci])分別為1.11(1.03 ~ 1.19)和1.13(1.06 ~ 1.20)。打鼾和白天嗜睡是睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)的臨床症狀，我提出了一些SAS與青光眼之間關係的信息。
García-Sánchez等人進行了一項薈萃分析，以評估阻塞性SAS與眼病之間的關係(2)。盡管大多數報告都是低水平證據，但阻塞性SAS、非動脈缺血性視神經病變和糖尿病性視網膜病變與青光眼風險的合並比值比(95% ci)分別為1.50(1.25 ~ 1.80)、3.62(1.94 ~ 6.76)和1.57(1.09 ~ 2.27)。他們主要總結了病例對照研究，並且非常需要額外的前瞻性研究來進行meta分析。
關於這種關聯的機製，Shinmei等人進行了一項前瞻性研究，以評估阻塞性SAS患者夜間睡眠時眼壓(IOP)變化的影響(3)。呼吸暫停事件期間的平均IOP水平明顯低於非呼吸暫停階段。SAS事件導致夜間睡眠時IOP下降，他們認為SAS引起的間歇性缺氧可能…
顯示更多我懷著極大的興趣閱讀了您的文章，作為一名醫生兼科學家實習生，患有家族性高膽固醇血症，並服用Evolocumab作為附加治療。這篇文章展示了重要的差異，以解決一個非常大的試驗，對PCSK9抑製劑的攝取至關重要。看到這樣的差異令人失望。
然而，我對你的結論的擔憂是，它似乎大大誇大了研究結果的影響。你建議臨床醫生在開這種藥時應該持懷疑態度。但是，你們報告的差異並沒有改變任何試驗結論。它不影響低密度脂蛋白的平均變化，這是處方藥物的主要目的。它也沒有提供一個合理的解釋為什麼PCSK9抑製劑可能會導致心髒死亡或血管事件發生率增加。此外，對PCSK9試驗的薈萃分析，即使存在報道的差異，也不太可能改變PCSK9抑製劑是安全有效藥物的整體科學證據。
注意隨機對照試驗結果的藥物偏倚是很重要的，但同樣重要的是要避免嘩眾取寵。從這些結果中，我看不出有理由停止使用或懷疑pcsk9的作用，作為科學家，我們應該小心，避免讓公眾對一種經過充分測試的藥物產生懷疑。
他汀類藥物已經在公眾眼中受到了毫無理由的詆毀;讓我們避免對這個做同樣的事情……
顯示更多親愛的編輯,
顯示更多Erviti等人最近根據臨床研究報告(CSR)中的信息恢複了FOURIER試驗中的死亡原因數據1理由是evolocumab已被報道可降低心肌梗死和卒中的風險，但(數值上)增加心血管死亡的風險(HR 1.05;95% CI 0.88 ~ 1.25)Erviti等人發現，41.4%的病例臨床事件委員會沒有確認當地臨床研究者的死亡原因，往往沒有明確的支持性臨床證據因此，據報道，evolocumab組發生的心髒和心血管死亡較少，而安慰劑組發生的心髒和心血管死亡較多。重新分析原始死亡原因數據導致心血管死亡風險增加(RR 1.20;95% CI 0.95 ~ 1.51)和心源性死亡(RR 1.28;95%CI 0.97 ~ 1.69)Erviti等人得出結論，不能排除evolocumab可能造成的心髒損害1
由於缺乏CSR中這些事件的詳細信息，Erviti等人無法還原非致命性心血管事件。我們認為這是不幸的，因為報道的事件引發了一些問題。首先，不穩定心絞痛(UA)住院占急性冠狀動脈綜合征事件的30.0%，這一比例遠遠高於類似人群的報告在關於alirocumab的ODYSSEY OUTCOMES試驗中，這一比例為5.4%，而在IMPROVE-IT試驗中，這一比例為5.4%。
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