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摘要
客觀的目的:計算日本流感陽性患者中因急性呼吸衰竭、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、發熱性癲癇發作和腦炎/腦病住院的發生率，在日本，醫護點檢測通常用於診斷流感。
設計采用常規收集的數據進行的橫斷麵研究。
設置2012年至2016年的日本診所和醫院。
參與者日本0-74歲的患者在就業相關的健康保險記錄中通過快速檢測被診斷為流感。
主要結果測量每10萬例流感陽性發作的住院發生率。
結果我們納入了超過1600萬例流感陽性病例，其中1.0%住院。其中，急性呼吸衰竭3361例，肺炎27253例，ARDS 18例，發熱性癲癇2603例，腦炎/腦病159例。0-1歲住院百分比為2.96%，2-5歲0.77%，6-12歲0.51%，13-18歲0.78%，19-44歲1.36%，45-64歲1.19%，65-74歲2.21%。這五種並發症的住院發生率在0-1歲流感陽性患者中最高(每10萬人943人)，而在2-5歲患者中為307人，在65-74歲患者中為271人。至於肺炎，0-5歲和65歲及以上流感陽性患者的發病率最高。多年來，全因住院、肺炎和發熱性癲癇的發病率在統計上有顯著下降趨勢。
結論日本管理數據顯示，75歲以下的流感陽性患者中有1.0%住院。男性患者發生肺部並發症和發熱性癲癇的發生率較高。0-5歲的兒童和65-74歲的成年人因肺炎住院的風險較高。
- 流感
- 住院治療
- 肺炎
- 流感腦病
- 流感病毒腦炎
- 發熱性癲癇發作
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究使用日本常規收集的數據，其中使用獨特的診斷測試來確定人群中的流感感染。
流感的護理點檢測靈敏度有限，但其高特異性意味著本研究中幾乎所有參與者都感染了流感。
數據集的局限性妨礙了對死亡率和74歲以上患者的分析。
簡介
流感是全世界衛生係統的一個主要負擔。每年，估計有10億人，1包括全球9000萬5歲以下兒童感染流感，100萬人患有流感相關急性下呼吸道感染，2導致29萬到60萬人死亡。3.
導致住院的流感並發症是一個嚴重的公共衛生問題。在西方和亞洲國家，大多數與流感相關的住院是由於呼吸道或神經係統並發症:肺炎、發熱性癲癇、急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和腦炎/腦病。4 - 8我們在這裏稱之為“嚴重並發症”。對流感感染住院率進行了調查，4個9但大多數研究都是在西方國家進行的，在西方國家，流感檢測不是例行公事。這意味著，研究要麼使用了有限的陽性確診住院患者樣本，要麼從流感監測數據中推斷。9 - 11以醫院為基礎的研究可能低估了社區感染和並發症的風險和數量。12以前的研究使用一般人群的估計作為分母，而不是評估感染人群的入院風險，結合感染風險和並發症風險。這是有問題的，因為針對高危群體的規劃，例如疫苗接種或預防，可能會減少高危群體的感染人數，從而使對感染後並發症風險的估計產生偏差。12此外，許多研究早於使用新的神經氨酸酶抑製劑的選擇。13
雖然國際上也有，在14到18歲由於流感腦炎在日本的發病率和死亡率很高，因此在日本醫生中尤其令人關注。7月19號流感腦炎/腦病患者預後很差;大約30%的受影響患者死亡，20%-30%有神經後遺症。24為了了解這一嚴重後果的病因和流行情況，進行了監測。25日26日在日本，流感相關腦病是一種必須報告的疾病。23日本醫生被要求報告流感感染病例(1)昏迷後死亡或昏迷24小時或以上住院;發熱38°C及以上，中樞神經係統表現或既往流感感染症狀。該監測係統每年發現60-100例流行性感冒腦炎病例272009-2010年大流行期間有331例病例26；然而，人們承認病例報告不足。27另一項對265家醫院兒科部門的調查報告了3年來263例流感相關腦病病例。25作者估計，日本每年有200-300例流感腦病病例28；因此，流感腦炎/腦病的發病率尚不準確。
為了了解流感患者嚴重並發症的發生率，需要對包括醫院和社區站點在內的大規模真實數據進行分析。以前使用常規收集的醫療記錄大數據集的研究不得不依賴流感樣疾病的臨床診斷，或使用不完整的實驗室數據對流感和其他呼吸道病毒感染進行建模。11在日本，對流感的診斷檢測是例行公事，這為將大數據集的好處與陽性診斷結合起來提供了一個獨特的機會。6因此，我們試圖利用日本健康保險理賠數據，估計每例流感感染的上述五種嚴重並發症住院的發生率。
方法
病人和數據
我們分析了由日本東京的日本醫療數據中心(更名為JMDC)提供的管理數據。29數據來源是2012年1月至2016年12月期間約300萬名員工及其家屬的月度健康保險索賠記錄，占日本人口的2.4%。在日本的健康保險範圍內，人們可以向任何類型的醫院和部門的醫生谘詢，任何專業的醫生都可以診斷流感並開出抗流感藥物。數據集中患者的年齡從0歲到74歲不等，因為所有75歲或以上的日本人(接受公共援助的個人除外)都由另一項自付費用較低的健康保險方案覆蓋。
從數據庫中，我們提取了因流感樣疾病發作而谘詢醫生的個人數據。然後，我們隻納入了被診斷為流感病毒感染的患者。在日本，從1999年起，在臨床實踐中使用免疫層析分析護理點檢測(POCT)已納入公共健康保險的範圍。22按照日本指南的建議，30.測試和治療策略是例行公事。22日31日即使醫生隻是輕微懷疑流感感染，他們也會使用POCT來診斷流感，並給陽性患者使用抗病毒藥物。30 32 33例如，在發燒、喉嚨痛、不適、非生產性咳嗽或有家族感染史時應進行檢測。22 34在2009-2010年甲型流感大流行(H1N1)季節，醫生在大多數病例(90%)中進行了該測試，我們認為在本研究期間很可能是這種情況，因為在日本，患有流感樣疾病的兒科患者在返回學校前必須獲得醫生證明，證明他們沒有患流感。35
結果
住院病人的健康保險理賠中記錄了住院情況。在診斷為流感感染的患者中，我們根據國際疾病分類(ICD-10)代碼在其記錄中確定了那些因診斷為急性呼吸衰竭、肺炎、ARDS、發熱性癲癇和腦炎/腦病而住院的患者。主要結果是每10萬例流感感染中5種嚴重並發症的發生率。急性呼吸衰竭編號為J960、J988、R060、R068和R092，肺炎編號為J10-J18或J20-J22, ARDS編號為J80，發熱性發作編號為R560。我們將流感腦炎/腦病定義為使用ICD-10編碼診斷流感感染和腦炎/腦病(G00-G09或G41)並給予類固醇脈衝或免疫球蛋白治療的患者。36
統計分析
我們按性別、年齡、門診/住院狀況、醫院床位數量和臨床專業檢查了確診的流感感染和嚴重並發症的數量。在日本，根據法律，床位少於20張的診所被稱為“診所”。診所通常由一名醫生經營，發揮初級保健部門的作用。大多數診所沒有床位，但有一小部分診所有1-19張床位供住院病人使用。相比之下，擁有20張或20張以上床位的設施在法律上稱為"醫院"。醫院設有初級保健、專科門診部、全科和專科住院部。在這項研究中，住院的流感陽性患者同時是“診所”和“醫院”的住院患者。我們繪製了流感門診患者和住院患者年齡的直方圖。我們通過並發症數量除以感染數量來確定五種嚴重並發症住院患者的發生率。我們按性別、流感季節和年齡進行了分層。 We also examined the numbers of the influenza-infected patients and the proportions of inpatients over calendar time at the request of a reviewer. Influenza seasons were defined as lasting from September through to the following August. We calculated p values for secular trends of incidence over influenza seasons. Statistical analyses were performed using SAS V.9.4 statistical software. All reported p values were two-sided and we considered p<0.05 to indicate a statistical significance.
患者和公眾的參與
患者沒有積極參與研究問題和方案的製定，包括結果測量。最終的研究結果將通過山梨大學的臨床研究信息服務和主頁提供。
結果
確診為流感患者的特征
表1總結研究人群中診斷為流感感染的患者數量。在16 636 913例感染中，53.4%的患者為男性，1.0%的患者住院。大約四分之一(25.7%)的感染發生在6-12歲的兒童中。總的來說，32%的診斷是在內科做出的，23%是在兒科。大多數感染是在診所診斷的(n=13 572 391;83%)。圖1及2按年齡分別說明感染流感的門診和住院病人人數。0-12歲的門診患者確診流感最多，中年患者第二高峰。相比之下，1歲以下患者住院病例最多。表2按科室、醫院規模和醫院管理類型分列的複雜病例數。共3361例(0.02%)因急性呼吸衰竭入院，27 253例(0.16%)因肺炎入院，18例(0.0001%)因急性呼吸窘迫綜合征入院，2603例(0.02%)因發熱性癲癇發作入院，159例(0.001%)因腦炎/腦病入院。大多數複雜的病例被送進兒科，其中肺炎住院19 012例(占總數的70%)，急性呼吸衰竭住院1794例(占總數的53%)，發熱性癲癇住院2461例(占總數的95%)，腦炎住院63例(占所有病例的40%)。急性呼吸衰竭、肺炎和發熱性癲癇的住院人數有隨病床數增加而增加的趨勢。
根據健康保險管理數據，2012/2013、2013/2014、2014/2015和2015/2016季節流感感染門診患者年齡的直方圖。
根據醫療保險管理數據，2012/2013、2013/2014、2014/2015和2015/2016季節流感感染住院患者年齡直方圖。
嚴重並發症的住院率
這五種並發症的總發生率為每10萬例確診感染中189例。肺炎是最常見的並發症，每10萬例確診感染中有164例，其次是急性呼吸衰竭(20.2例)、發熱性癲癇發作(15.7例)、腦炎/腦病(0.9例)和急性呼吸窘迫綜合征(0.10例)。表3按年齡、性別和流感季節顯示五種嚴重並發症的發生率。然而，急性呼吸衰竭、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征和發熱性癲癇在男性中發病率較高，而腦炎/腦病在女性中發病率較高。近年來，因肺炎(p為趨勢<0.0001)、發熱性癲癇(p為趨勢<0.0001)和五種嚴重並發症(p為趨勢<0.0001)而入院的發生率呈下降趨勢，但急性呼吸衰竭(p為趨勢=0.07)、腦炎/腦病(p為趨勢=0.19)或急性呼吸窘迫綜合征(p為趨勢=0.98)的住院發生率無下降趨勢。在每個年齡組中，肺炎是最常見的並發症。0 ~ 1歲患者中急性呼吸衰竭、肺炎和發熱性癲癇的發生率最高，65 ~ 74歲患者中ARDS發生率最高，13 ~ 18歲患者中腦炎/腦病發生率最高。
圖3和4顯示研究期間各年齡組和年齡住院並發症患者的數量和百分比。大多數嚴重並發症發生在兒童身上。在所有年齡組中，肺炎是五種並發症中最常見的，病例數量最多的年齡組為2-5歲兒童。相比之下，0-1歲患者的感染住院比例最高(2.96%)，65-74歲患者的感染住院比例次之(2.21%)。
2012年至2016年期間，按年齡組分列的健康保險理賠數據庫中伴有嚴重並發症的流感感染住院患者人數和住院比例。柱狀圖表示每種嚴重並發症的數量;這條線代表每個年齡組中感染導致住院的比例。ARDS，急性呼吸窘迫綜合征。
2012年至2016年期間，健康保險理賠數據庫中按年齡分列的流感感染嚴重並發症住院患者人數和住院比例。柱狀圖表示每種嚴重並發症的數量;這條線代表住院感染的比例。ARDS，急性呼吸窘迫綜合征。
圖5顯示2012年至2016年期間按日曆月劃分的流感感染患者數量和住院患者比例。每年從冬季到春季，感染人數都在增加，而入院的比例在夏季達到峰值。2014年和2016年的感染人數相似。2012年至2016年期間，住院比例逐漸下降。
2012年至2016年期間健康保險理賠數據庫中流感感染患者人數和住院比例。黑線代表患者人數，紅線代表住院感染比例。
討論
主要研究結果
我們描述了入院的流行病學和流感陽性患者就診的大橫斷麵數據中的5個關鍵嚴重並發症。流感診斷在幼兒和中年患者中最為常見(表1而且圖1 - 2)．因流感並發症而住院的發病率和絕對人數在幼兒中最高(圖2而且表3)．最常見的並發症是肺炎(表1)．肺部並發症的發生率和絕對入院人數以兒童最高(圖3 - 4而且表3)．65-74歲的患者因並發症入院的風險也很高，但在我們的數據集中，流感感染和嚴重並發症的絕對數量都低於兒童(圖3 - 4而且表3)．0-18歲兒童因腦炎/腦病入院的發生率較高(表3)．在2012年至2016年期間，因任何原因住院的感染患者以及伴隨五種並發症(肺炎或發熱性癲癇)的患者比例呈下降趨勢(表3而且圖5)．
與以往研究的比較
男性患者的並發症比女性患者多，尤其是急性呼吸衰竭、肺炎和發熱性癲癇(表3)．這與之前的研究報告一致，在2009-2010年甲型流感(H1N1)大流行季節，美國男孩兒童的住院發生率高於女孩兒童(56%)，37加拿大(60%)38和日本(64.3%)。6哮喘是患流感兒童患肺炎的一個危險因素。39我們發現男性患肺炎的風險增加可能是因為哮喘在男孩中比女孩更常見。40眾所周知，男孩比女孩更容易出現發熱性癲癇。41我們在流感感染的發熱性癲癇發作的數據中也觀察到了這一點。相反，我們的數據表明，感染流感的婦女可能有較高的腦炎/腦病風險(表3)．然而，在日本2007年至2010年的監測報告中，263名腦病兒科患者中有153名(58.2%)為男性。25由於以往研究的數據收集方法不同，我們無法得出哪一種性並發症更常見的結論。需要對另一個大數據集進行進一步研究，以調查亞洲人腦炎/腦病住院和發病率的危險因素，包括性別。
我們按年齡劃分的結果與以前的研究一致，並增加了對確診為流感患者中特定並發症風險的了解。以前的研究無法確定大量流感陽性患者，因此使用少量流感陽性入院病例和一般人口估計數作為分母。這結合了感染的風險和並發症的風險。我們發現0-1歲的受感染嬰兒住院的風險最高(圖2 - 4而且表3)．這與美國的一項研究一致，該研究發現，在2009-2010年甲型H1N1流感大流行期間，1歲以下嬰兒的住院率最高(每10萬人中11.9人)9；此外，我們能夠表明入院的風險高達每10萬例感染943例。英國的一項研究還報告說，2001年至2007年期間，6個月至4歲的兒童因流感住院的比率很高(每10萬人中有3360人)。8
一項係統的審查發現，證據基礎存在很大的差距(將有關入學風險因素的證據描述為“有限的缺乏”)。12他們發現兩歲以下兒童住院的風險高於大流行性H1N1流感兒童，而季節性流感兒童的住院風險則相反。12他們還發現了光譜偏差的證據;來自醫院和重症監護病房的研究對老年人和兒童與年輕人的死亡風險的估計低於基於社區的研究。除了包括陽性診斷的患者，我們的研究還涵蓋了社區和醫院環境，有足夠的規模來估計入院的具體原因。此外，由於疫苗接種降低了住院率，42-44其他國家針對高危人群的疫苗接種規劃可能會對這些患者的住院率估計產生偏差。自1994年停止為中小學生免費接種流感疫苗以來，日本所有人都必須付費接種流感疫苗，無論其風險情況如何。45這意味著，與其他國家相比，日本的高危人群對嚴重疾病的抵抗力更弱，從而減少了我們住院率的這種偏見。
對臨床醫生和政策製定者的影響
在2009-2010年的大流行期間，世衛組織46以及疾病控製和預防中心47發布了神經氨酸酶抑製劑早期治療指南。有人建議在48小時內給藥可以降低死亡率和嚴重後果。48Cochrane的一項綜述，雖然對試驗證據的質量提出了批評，但發現在服用奧司他韋的兒童中，繼發性感染的發生率有所降低。492000年期間，四種神經氨酸酶抑製劑在日本上市:2000年紮那米韋，2001年奧司他韋，2010年拉尼諾米韋和帕拉米韋。222012年，日本傳染病協會還建議在醫院和老年設施使用紮那米韋和奧司他韋進行接觸後預防。據報道，從2011年到2015年，每年有700萬到800萬患者被開神經氨酸酶抑製劑;半數以上的流感患者服用了這些藥物。22隨住院時間的下降趨勢及五種嚴重並發症的綜合發生率(表3；P <0.0001)可能歸因於13 32還有更多神經氨酸酶抑製劑的選擇。6日222014/2015年甲型流感(H3N2)在包括日本在內的國際上傳播時，這一下降趨勢沒有改變。50最近一項隨機對照試驗的薈萃分析報告稱，在病原體確定的流感患者中，按照日本的做法，使用奧司他韋治療可減少63%的住院人數。51
在我們的研究中，住院、急性肺炎和發熱性癲癇發作的發生率隨著時間的推移而下降(表3，所有p值<0.0001)。這與神經氨酸苷酶抑製劑的增加同時被觀察到。然而，腦炎/腦病的風險似乎沒有趨勢。因為流感腦炎似乎是由感染期間的急性過程介導的，14預防流感感染是降低腦炎發病率的重要措施。預防個人感染的主要對策是接種疫苗。國家疫苗政策可能影響了國家間住院發病率的變化。在日本，從1976年至1993年，學生定期接種疫苗，此後流感從免費常規疫苗接種名單中刪除，隻從2001年開始建議對高危人群接種疫苗，盡管需要付費，但接受率有限。52對這一自然實驗的研究表明，以前為學童進行的常規疫苗接種計劃間接降低了老年人的過高死亡率。45 53先前的結果表明，疫苗對降低兒童嚴重並發症風險有間接作用;然而，對腦炎發病率的影響尚不清楚。由於目前的腦炎治療效果有限，一個覆蓋廣泛人口的疫苗接種規劃可能是降低與流感腦炎有關的發病率的最佳方法。
的優點和缺點
本研究的一個主要優勢是納入的患者是通過檢測確診為流感的。大多數流感樣疾病通常是由流感以外的感染引起的。54診斷基於免疫層析法快速抗原檢測。由於poct對流感的侵入性更小，所需時間比實驗室測試更短，因此在日本，poct是醫生在門診和住院臨床實踐中評估流感的必要工具。6雖然敏感度低(59%-93%)55是POCTs的弱項，特異性為98%-100%。33 56這意味著幾乎所有poct陽性的流感樣疾病患者(本研究的參與者)都感染了流感。這使得日本日常收集的數據非常獨特。此外，所有因流感感染的嚴重並發症而住院的日本人都應出現在全民健康保險數據中。因此，我們沒有大大高估感染患者的數量或低估嚴重並發症，因此也沒有低估並發症和住院的風險。
本研究中使用的數據集存在固有的局限性。首先，已知對流感的POCTs具有不同的敏感性。在2010年代，日本有20多個POCT套件。57敏感性會受到下列因素的影響:
從發病開始的時間。據報道，從症狀出現的0-24小時內，敏感性較低，2-4天內敏感性較高。58 59父母往往在感染的早期階段就帶孩子去看兒科醫生，而受感染的在職成人往往在中後期才去看醫生。與成人相比，這將使兒童的敏感性相對較低。
病人的年齡。相比之下，兒童已知有更高的病毒載量和更長時間的脫落，因此POCTs在兒童中具有更高的敏感性。60 61
流感A / B / C。甲型流感的POCT敏感性高於乙型流感。60在日本，甲型流感在冬初傳播，B型流感在冬末傳播，C型流感在四季都傳播。因此，2012年1月至2012年8月之間的敏感性可能相對較低，2016年9月至2016年12月之間的敏感性可能較高(表3)．
運營商的技術。59在幾乎所有的日本醫療機構中，醫生都為流感樣疾病患者進行POCT。30 31由於醫生接受過適當采樣標本材料的培訓，在我們日本的數據中，操作者的偏差會很小。
患者接受檢測的次數。在日本，在健康保險範圍內，醫生被允許在一個日曆月內為每個病人進行兩次POCTs。即使第一個POCT未能檢測出流感陽性患者，第二個POCT也可能識別出感染。因此，在日本的臨床實踐中，敏感性將高於名義敏感性。總的來說，poct的敏感性會根據環境的不同而不可預測地變化。我們的分母(流感陽性發作)可能在低敏感情況下被低估，在高敏感情況下被低估的程度較小。相比之下，我們預計幾乎所有的分子人群(有嚴重症狀的住院患者)都將得到陽性診斷。因此，估計流感陽性患者的住院發生率可能被高估了。
其次，這裏使用的來自員工及其家屬的管理數據不允許對75歲及以上的患者進行分析。此外，由於日本的就業模式，男性患者的數量略高於女性患者(表1)．日本的性別比例在不同年齡段之間有所不同，年輕人口中男性居多，而老年人口中女性占主導地位。61然而，受感染患者的住院率在男女和研究年齡組中都不應因這種不平衡而產生偏見。第三，我們無法在這個數據集中估計與流感相關的死亡率，但這些數據足以檢查構成主要公共衛生問題的嚴重並發症。雖然我們無法在病毒學上定義腦炎/腦病病例，但我們在腦炎/腦病病例的定義中增加了接受特定治療的要求。36這個更嚴格的定義降低了我們高估這一結果的可能性。需要進一步分析日本與流感相關的死亡率，這應包括老年人。神經氨酸酶抑製劑的效果應使用觀察數據進行檢查，因為臨床試驗很可能對罕見但重要的並發症(如腦病)缺乏動力。
結論
根據日本的管理數據，1.0%流感感染檢測呈陽性的患者住院。男性患者發生肺部並發症和發熱性癲癇的發生率較高。0-5歲的兒童和65-74歲的成年人因肺炎住院的風險較高，其中幼兒住院患者的絕對人數最高。需要進一步努力，例如積極處方神經氨酸酶抑製劑和疫苗接種規劃，以防止這些年齡組因嚴重並發症而住院。
致謝
作者非常感謝日本醫療數據中心提供的管理數據。
我們感謝Edanz集團的ELS阿納麗莎·阿維拉女士編輯了這份手稿的草稿。
參考文獻
腳注
病人同意發表不是必需的。
貢獻者所有的作者都同意手稿的結果和結論，並批準了最終版本的手稿。HY構思了這項研究。HY, MM, JJL, RK, TY和ZY對數據分析的研究和解釋的設計做出了貢獻。HY分析了這些數據。HY, JJL, MM和RK撰寫了初稿。JJL, RK, MM, ZY和HY對手稿進行了修改。ZY和HY負責數據完整性。HY獲得資金。
資金該研究得到了日本教育、文化、體育、科學和技術部(MEXT)的資助(KAKENHI資助號為JP15K08730和JP18K17376)。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準山梨大學醫學院倫理委員會根據《赫爾辛基宣言》的倫理指導方針和規定批準了本研究(批準號:H29-1709)。根據日本政府內閣府個人信息保護委員會關於在未經個人參與者同意的情況下在醫學研究中使用體檢數據的指導方針(2003年5月30日《個人信息保護法》第57號法令;2015年第65號法案的最新版本修正案)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明原始管理數據可以通過向JMDC的正式請求獲得，但需要付費。
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