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摘要
目標癡呆經常伴隨合並症發生。同時存在的情況通常采用多種藥物治療，導致潛在的不適當藥物治療和不良藥物反應的風險增加。我們的目的是估計患病率，並確定與被診斷為癡呆症的老年人潛在的不適當處方(PIP)相關的因素。
設計我們采用了最先進的審查方法，選擇了2007年至2018年1月期間用英語撰寫並發表的論文。從Scopus和Web of Science數據庫檢索出版物。納入標準包括癡呆的正式診斷、PIP的正式分類和報告的結果PIP患病率。隨機效應模型用於提供PIP患病率的綜合估計。橫斷麵研究評估工具(AXIS工具)用於評估納入研究的偏倚。
結果文獻檢索得到221篇引文，其中12篇研究符合納入標準。癡呆症患者的PIP患病率估計在14%至64%之間。社區患病率為31%(95%可信區間9至52)，療養院患病率為42%(95%可信區間30至55)。PIP包括可能與癡呆相關的處方(如安眠藥、鎮靜劑和膽堿酯酶抑製劑)和與共病治療相關的處方(如心血管藥物和非甾體抗炎藥物)。較高的共病水平與PIP風險增加相關;然而，隻有一項研究調查了與癡呆症特定共病的關係。
結論PIP仍然是癡呆症患者醫療管理中的一個重要問題。較高的共病水平與PIP患病率的增加有關，但導致這種增加的具體條件仍不清楚。需要進一步研究PIP與癡呆患者常見共病的存在相關。
- 癡呆
- 可能不合適的處方
- 並發症
- Multimorbidity
- 患病率
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這項研究整理了癡呆患者中可能不適當的處方、共病和藥物的最新流行率估計。
用於確定相關研究的結構化方法被應用於最廣泛使用的數據庫。
納入標準旨在確保高質量的研究被納入本綜述。
然而，這些標準可能限製了納入我們最終選擇的研究的數量。
研究異質性意味著患病率估計必須被視為討論的指南，而不是準確的估計。
簡介
癡呆症定義了一組涉及不可逆神經退行性疾病的情況，導致認知、交流和功能能力的改變。1最常見的癡呆形式是阿爾茨海默病(AD)，其次是腦血管癡呆(VaD)、AD和VaD混合型以及其他癡呆。2 3在英國，65-74歲人群中癡呆症的患病率估計為2%-3%，而在85歲及以上人群中則上升至30%-50%。4個5癡呆的診斷通常伴隨著老年人常見的其他疾病，如高血壓(68%)、慢性腎病(3-5期;30%)、冠心病(29%)和糖尿病(20%)。5因此，老年癡呆症的管理通常是在管理額外的共病的背景下進行的。6 - 9
對多種疾病的治療需要使用多種藥物。多藥配藥，通常被定義為一個病人同時使用多種處方藥(例如，五種或五種以上)，在癡呆症患者中很常見，估計他們在任何時候平均有5-10個處方。10 11多藥製本身並不總是不合適的，但增加了管理每種藥物可能的不良副作用和潛在藥物相互作用的影響的挑戰。這可能是相當複雜的，因此，開出多種藥物的個人更有可能出現潛在的不當處方(PIP)。12日13和平執行方案被定義為使用風險大於收益的藥物，特別是在存在更安全替代品的情況下。14藥物不良反應(ADR)反過來又會導致住院風險和死亡率的增加，以及醫療成本的增加。13 15 16
有多種工具可以幫助識別PIP。17這些工具使用顯式(基於標準的)或隱式(基於判斷的)方法評估處方，以確定存在的醫療條件和藥物可能導致藥物不良反應風險增加的情況。14日18大多數工具都是針對老年人開發的，而差異往往與不同國家或地區(例如美國和歐盟)提供的護理和藥物的差異有關。為美國市場開發的Beer標準和為歐盟市場開發的針對老年人的潛在不適當處方的篩查工具(STOPP/START標準)就是最好的例子。19日20一個例外是福爾摩斯製定的一套標準等這是專門為癡呆症患者製作的。21
與共病和PIP相關的問題並不是癡呆患者所特有的，已經發表的研究調查了PIP對處於急性和長期護理中的老年人以及生活在社區中的老年人的影響。14日22日至25日然而，很少有研究關注處方的適當性，特別是在癡呆症患者中存在共病的情況下。22日26日癡呆症患者由於年齡、預期壽命短和難以溝通症狀，常常被排除在大型試驗之外。27 28關於多病、多藥配藥和不恰當處方的信息很少，這意味著決策往往是基於針對健康人群的研究——這些證據可能不適用於癡呆症患者。因此，指導癡呆症患者的藥物管理對臨床醫生來說仍然是一個挑戰。27 29
在這裏，我們回顧了過去10年發表在同行評審期刊上的研究文章，這些文章關注的是癡呆症患者的PIP。我們特別關注癡呆的常見共病和最常與PIP和藥物不良反應相關的處方藥。我們的目標是估計PIP在癡呆症患者中的範圍，並了解治療共病在確定處方質量中的作用。為了管理這次審查的範圍，我們把重點放在北美、西歐和大洋洲的研究上。我們的目標是收集現有的證據，並強調現有信息中的差距，以支持改進癡呆背景下多種情況的藥理學管理。
方法
搜索策略
這是一篇最先進的綜述，涉及到當前文獻的結構化搜索。30.這是文獻綜述的一個濃縮子類型，提供了當前文獻的綜合分析(例如，從過去10年)，但以濃縮的方法回顧研究。此類綜述的目的不是對文獻進行詳盡的綜述，而是總結當前的趨勢並確定感興趣的研究重點。30.我們開發了一種旨在促進可重複性和未來更新的策略。搜索詞被定義為確定定量研究評估PIP在被診斷為癡呆的個體中的患病率。識別癡呆症相關研究的搜索詞是從Cochrane關於癡呆症抑鬱症治療的綜述中檢索的。31其餘的搜索詞是為Scopus數據庫開發的。搜索詞隨後被改編為Web of Science。Scopus是一個提供科學、技術和醫學(STM)期刊文章訪問的數據庫，包括Medline、Embase和Compendex。由於我們的重點是識別最近發表的研究，搜索僅限於2007年至2018年10月期間。檢索詞如下:
標題、關鍵詞或摘要:癡呆*或阿爾茨海默*或路易病或cjd或jcd或ad或add或dlb或亨廷頓*或額顳葉
在標題中，關鍵詞或摘要:“不適當的處方”或“不適當的處方”或“不適當的藥物”
在標題中，關鍵詞或摘要:患病率或發病率或百分比或率或比率
在標題中，關鍵詞或抽象隊列或前瞻性或回顧性或"橫截麵"或"橫截麵"
而不是在標題，關鍵詞或摘要:中國或台灣或日本或亞洲或亞洲或韓國
納入和排除標準
研究的納入標準是:必須用英語撰寫，關注老年人群(65歲及以上或平均年齡在70歲以上)，包括正式診斷為癡呆的人群，使用經過驗證的工具評估處方的適當性，描述PIP特征，並報告作為結果的PIP患病率。為了管理這項研究的範圍，我們將重點放在了基於西歐、北美和澳大利亞人群的研究上。這也確保了納入的研究是基於與英國衛生服務相當的國家。由於我們的主要目標是檢索患病率估計，因此排除了定性分析和文獻綜述。
研究選擇
從書目數據庫中檢索到的標題經過篩選，並刪除了重複的內容。選擇可能相關的標題進行抽象篩選;然後進一步選擇這些文本進行全文分析。全文分析產生了這次審查所包括的最終手稿清單。評審過程由兩名獨立工作的研究人員(JD和KB)進行。兩份編製的清單之間沒有發現明顯的差異。篩選和審查過程以及數據提取使用Microsoft Office Excel(2013)完成。
數據提取與分析
數據提取始於確定研究的一般特征，即年份、來源國、研究設計和研究的臨床環境。接下來，我們總結了包括人群規模和特征以及PIP患病率(即百分比)和分類標準在內的結果。我們還提取了多藥配伍水平(即ORs)、共病水平和特定共病的統計關聯估計。我們還提取了與每項研究中確定的PIP標準相關的藥物(例如，催眠和鎮靜劑、瀉藥或止痛藥)。我們使用每種臨床環境的隨機效應薈萃分析模型計算PIP的患病率。由於研究之間的臨床異質性，這是我們所能得出的最佳估計，但不應將其視為準確的患病率。i方分析用於檢驗異質性。橫斷麵研究評估工具(AXIS工具)根據20個組成部分對每項研究進行係統評估，用於評估證據的質量(在線補充eTable1)．32
結果
對書目數據庫的初步搜索得到273條引文，其中221條在刪除52個重複後仍保留(圖1)．標題篩選確定了44篇可能相關的研究，並保留了抽象篩選。在這些研究中，有20項研究被選為全文分析，其中12項研究被認為符合本次綜述的條件(表1)．在納入的12項研究中，有9項是在過去5年內發表的。大多數研究(n=8)位於歐洲，其餘研究位於北美(n=2)和澳大利亞(n=2)。
同行評審期刊文章的選擇過程(係統評審和元分析首選報告項目流程圖)。PIP，可能不恰當的處方。
皮普的患病率
本綜述中包括的所有12項研究都提出了PIP患病率的估計，盡管關注的是不同的環境(4個社區，4個護理/療養院，2個混合，2個為社區和護理/療養院患者提供單獨的估計)。研究之間存在顯著差異，具有高度的臨床異質性，估計患病率在13.9%至64.4%之間。最低的13.9%是在一項隻關注輕度癡呆患者的研究中確定的。生活在社區中的個體患病率較低，總患病率為31%(95%可信區間9至52);報告的估計數從13.9%到64.4%不等。在療養院和專門護理院的個人PIP患病率較高，彙總估計為42%(95%可信區間30至55);最低的患病率為26.9%，最高為54.9% (圖2)．為兩組提供獨立估計的兩項研究結果相似(圖2)．不區分護理環境的研究患病率為38% (95% CI 17 - 59)，最低為24.4%，最高為60.0%。
癡呆患者不適當處方的彙總流行率。研究按研究環境分組。*居住在社區的次樣本。**住在養老院的次樣本。(a)診斷為輕度癡呆。(b)被診斷患有嚴重癡呆。(c)時間點1。(d)時間點2。
評估PIP的方法
在確定的12項研究中，有9個不同的工具包用於識別PIP，其中8個是為一般老年人設計的非癡呆症專用工具包，一個是癡呆症專用工具包。21兩項以療養院患者為重點的研究使用了癡呆症專用工具包，盡管一項研究補充了藥物-疾病和藥物-藥物相互作用的附加標準。使用癡呆症特定標準的研究中，PIP患病率分別為26.9%和53.9%。最常用的一套通才標準是stop /START標準，在三項研究中都有應用。
藥物經常被報道為PIP的病因
除一項研究外，所有研究都描述了與特定PIP標準相關的藥物。33在此，我們總結了納入的研究中與PIP相關的最常報道的藥物。報告的藥物包括可能與癡呆相關的藥物(鎮靜劑和催眠藥(n=10)，抗精神病藥(n=4)，膽堿酯酶抑製劑(n=4)和抗抑鬱藥(n=3)。然而，與用於治療癡呆共病的藥物相關的pip也被發現，包括心血管藥物和抗高血壓藥物(n=8)，非甾體抗炎藥物(NSAID;N =4)、抗酸藥(N =3)、瀉藥(N =3)、抗組胺藥(N =2)、糖尿病藥(N =2)、抗尿失禁藥(包括抗膿毒菌藥(N =2))、鎮痛藥(包括阿片類藥物(N =1)、抗生素藥(N =1)和抗癲癇藥(N =1)。最後，9項研究發現PIP與高抗膽堿能負擔有關。
並發症
12項研究中的4項提供了被研究個體共病負擔的衡量標準(表2)．三項研究使用了一個定義的評分係統來衡量一般共病的個體水平;Oesterhus等使用累積疾病評定量表，34Renom-Guiteras等使用查爾森共病指數(CCI)35和Hanlon等2015年使用的是CCI，不包括癡呆症36（表2)．其中，兩項研究描述了與PIP的正相關(OR 1.35, 95% CI 1.03 - 1.77和OR 1.51, 95% CI 1.30 - 1.75)，而第三項研究沒有描述統計學關聯(圖3)．Skoldunger進行了第四個研究等2015年，將CCI評分分為四類，描述了PIP患病率的增加和共病評分的增加(0=9.5%，1=15.9%，2=16.6%，3-34 =26.4%)。33
共病水平增加與潛在不當處方發生率之間的相關性分析總結。(a) Charlson共病指數(<3 vs≥3)。(b)累積疾病評定量表(0-52)。(c) Charlson共病指數(0-32)。*輕度到中度癡呆。* *嚴重癡呆。
隻有一項研究比較了患有和不患有特定疾病的個體的PIP患病率，發現在被診斷為糖尿病(+7.6%)、高血壓(+8.7%)和抑鬱症(+8.3%)的個體中患病率過高，而骨質疏鬆症(- 4.6%)的患病率相反(表2)．
討論
我們最新的綜述根據2007年至2018年發表的證據，研究了患有癡呆症的老年人中PIP的患病率，總結了PIP患病率的當前趨勢，並確定了在了解共病在增加PIP風險中的作用方麵的關鍵差距。根據不同的護理環境和不同的PIP標準，報告的PIP患病率存在很大差異。不同研究之間的流行率估計差異很大，甚至在那些關注相似臨床環境的研究中也是如此。納入的研究提供了目前對癡呆症患者處方狀態的理解的廣泛概述。過去十年發表的研究發現，在被診斷為癡呆症的個體中，PIP的比例很高。與關注老年人群的研究一致，共病和多用藥與PIP患病率的增加有關(表2)．37-39與社區環境相比，護理/護理中心的PIP患病率更高，盡管存在重疊的置信區間，這是由於可能存在更高的共病水平和多藥並存。
最常見的與PIP相關的藥物也與專注於一般老年人群的研究中確定的藥物相似。38 39這些可以分為兩大類。第一組包括催眠藥、鎮靜劑和抗抑鬱藥(即苯二氮卓類藥物和三環抗抑鬱藥)，這些藥物可能是與未確診為癡呆的人相比更大的PIP驅動因素，因為這些藥物通常用於控製身體攻擊、漫遊和睡眠障礙。40同樣的原理也適用於抗精神病藥物，因為抗精神病處方的可能性增加與住院情況、血管性或帕金森氏病癡呆的診斷和更嚴重的癡呆有關。41然而，第二組也被確定，其中包括各種與用於治療癡呆共病的藥物相關的PIP實例。在八項研究中發現了與用於治療包括高血壓在內的心血管疾病的藥物有關的PIP。研究還發現PIP與用於治療失禁和便秘、對抗感染和控製疼痛的藥物，以及非甾體抗炎藥和抗組胺藥有關。這表明，處理癡呆共病的治療也是該組PIP的重要驅動因素。重要的是，在9項研究中發現PIP與引起高抗膽堿能負擔的藥物相關。抗膽堿能負擔高的藥物包括通常用於治療癡呆症狀的藥物(即鎮靜劑)和用於治療癡呆共病的藥物(即抗心律失常和抗毒蕈堿藥物)。42
在患有癡呆的患者中，對共病進行藥理學管理，往往導致患者被開出大量的藥物。43 44癡呆症患者頻繁使用已知會引起不良反應的藥物組合，這表明這些人特別容易受到不適當處方的影響。4 22 45事實上梅德門特等提示癡呆症驅動藥物不良反應的危險因素的存在。46狐狸等提出癡呆在臨床中占主導地位，減少了對其他共病的關注，從而增加了不充分的治療和不適當的處方的機會。47這篇綜述中包括的研究表明，被診斷為癡呆的人比未被診斷的人更容易患PIP。隻有兩項研究對這兩組進行了比較，但都發現在被診斷為癡呆症的個體中患病率更高。33 37然而,在Kristensen等被診斷為癡呆症的患者中PIP患病率較高，僅在社區中發現，在護理/護理機構中患病率較低。37
確診為癡呆症患者的PIP患病率很高，從13.9%到64.5%不等。有必要優化這一群體的藥物使用。長期以來，多疾病和相關的多重用藥被描述為這些年齡組PIP的驅動因素之一，如果不是主要驅動因素的話。4 22 46 48-50這一結論得到了本綜述研究結果的支持，因為在測量共病的四項研究中，有三項研究顯示與PIP患病率呈正相關。33-36然而，關於導致不當處方風險的特定共病或共病組合的研究仍然很少，隻有一項研究提供了選定共病的PIP估計。
了解哪些共病與PIP的高患病率相關，以及這如何影響結果(如ADR)，將是優化癡呆患者治療的重要下一步。癡呆症患者，尤其是晚期患者，經常被排除在試驗之外。27 28因此，現有的關於慢性疾病(如糖尿病)的藥理學管理的證據不能完全反映癡呆症患者的需求，也不能提供結定論的證據證明它能改善健康結果或生活質量。44 51 522018年一項關於癡呆症患者慢性疾病管理的係統綜述發現，隻有6項研究，涵蓋抑鬱症、骨質疏鬆症、糖尿病和心血管疾病。44其中，隻有一種情況報告了治療對臨床結果的影響。44更嚴重癡呆患者在臨床試驗中的代表性減少尤其成問題，因為隨著癡呆的進展，癡呆共病的治療目標可能需要改變。29需要進行進一步的工作，以確定導致和平方案風險增加的醫療條件。確定增加PIP風險的癡呆的共病或共病的組合，可以通過描述可能從全麵的老年病學評估或藥理學審查中受益的尤其有PIP風險的個體的患者概況來支持臨床實踐。此外，這可能有助於優先考慮那些共病，在這些共病中，醫學研究可以對優化藥物治療、改善癡呆患者的健康結果和生活質量產生最大影響。
這篇對過去10年發表的研究的最新綜述表明，PIP仍然是癡呆症患者的一個重要問題，其他共病的存在加劇了這一問題。目前尚不清楚哪些具體的共病驅動了PIP的風險。這些信息有可能使臨床醫生和其他醫療專業人員了解PIP高風險人群的情況。此外，在缺乏治療癡呆患者共病的臨床證據的情況下，了解哪些共病使個體麵臨更大的PIP風險，可以幫助確定未來醫學研究的優先事項。
優勢和局限性
這篇綜述的一個關鍵優勢是用於識別相關研究的結構化方法。我們使用了一組應用於最廣泛使用的數據庫(如MEDLINE、EMBASE和Compendex)的定義搜索詞，以確保結果的可重複性。評選過程是由兩名獨立的審稿人進行的。在這樣做的過程中，我們的目標是使選擇和審查的過程穩健，納入標準旨在確保我們確定的研究具有透明的方法和健全的設計。這些標準包括癡呆症的正式診斷要求、經驗證的PIP分類工具和明確說明PIP患病率。
這篇綜述有一些局限性。關注過去10年的研究意味著我們可能會排除2007年之前發表的重要研究;然而，在準備和執行本綜述時分析的文獻綜述表明，關注這一時期並沒有排除PIP和癡呆領域的主要發現。4 13 15 22其次，由於隻搜索了兩個數據庫，有可能遺漏了一些相關研究。納入的研究表現出顯著的臨床異質性，可能是由於不同的研究設計。雖然我們使用了估計每種臨床環境的患病率的方法來解釋這種異質性，但我們強調，產生的估計應該被視為可以促進討論和實踐發展的指南，而不是患病率的精確估計。今後的審查應側重於對和平執行方案的患病率和相對風險提供更準確的估計，應采用更嚴格的納入標準。
結論
潛在不適當的處方在癡呆症患者中很常見，據報道，PIPs與用於控製癡呆症症狀的藥物有關，但也與用於治療共病的藥物有關。這篇綜述強調了共病和多藥配伍與癡呆症患者PIP患病率的增加有關，但驅動風險增加的具體條件仍不清楚。確定導致PIP風險的共病可以促進有針對性的幹預措施，以減少癡呆患者的PIP。需要進一步研究共病在引起PIP中的作用及其對臨床結果的影響。
參考文獻
腳注
推特@delgadojpc
貢獻者JD負責研究的概念和設計，數據的獲取，數據的分析和解釋，以及文稿的準備。KB負責數據的獲取，數據的分析和解釋，以及稿件的準備。LC負責研究概念和稿件的設計和準備。
資金本研究得到了阿爾茨海默病協會的支持(批準號:338 (AS-JF-16b-007))。在論文的設計、方法、課題招募、數據收集、分析和準備過程中，主辦方沒有發揮任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意發表不是必需的。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
請求的權限
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